〔提要〕罗杰·吉尔曼和安德鲁·沙利(与罗莎琳·耶鲁一起),由于他们对脑中肽激素的研究而分享了1977年的诺贝尔医学奖。这是他们各自领导的两个研究小组21年紧张、有时非常激烈的竞争的最高潮。本文历数21年中这两人锲而不舍的研究过程和充满了邪恶的对抗情况,暴露了资本主义世界中科学研究中个人的勾心斗角。本文原载英国New Scientists,Vol. 78,No1100,1978。作者Nicolas Wade。
詹姆斯· 沃森发现DNA(脱氧核糖核酸)结构前后经过情况的发表,第一次使公众了解到这样的事实:科学是人间事,而且往往是具有高度竞争性的活动。去年刚刚以两名竞争对手分享诺贝尔奖金而到达终点的一场科学竞争,许多了解情况的观察家认为,是可以和《双螺旋》—书中所谈到的竞争情况相伯仲的另一场科学竞争。
安德鲁·沙利认为他自己和罗杰· 吉尔曼之间的竞争,是一场持续了多年、充满了邪恶的攻击和辛辣报复的竞争。这一场竞争有几个值得注意的特点,除了可以在二十世纪科学史中一提之外,甚至也许可以在人类奋斗的编年史上占一个脚注的地位。第一,这场竞争持续了二十一年之久,涉及到竞争双方专家小组的创建,涉及到在一场头十四个年头中很多人认为肯定要失败的、因而冒有很大风险的事业中,投入时间、金钱和个人的声誉。其次,这项事业一旦获得结果,立刻就为最新、也许最终成为研究脑子本身所产生的激素的最重要的内分泌学分支奠下基础。人的头脑——智慧的活动中心,会像通常的腺体那样分泌激素,至今仍然是一个不太寻常的概念。吉尔曼和沙利把激素分离出来是一项业绩,这一业绩有可能为了解思维,为研制新的避孕药以及糖尿病的控制等等打开一道道新的大门。
探索脑子里的难以捉摸的激素一事要求有坚韧不拔的毅力和死心塌地般的专心致志。它要求人们断然采用某些用于研究是否完全胜任还难逆料的技术;它使做这项研究工作的人处于同事们的怀疑和讥嘲之中;最后,它还得面临政府机构取消研究经费的威胁。这项(探索)研究工作的性质不仅取决于它的目的和手段,而且还决定于研究者的性格,特别是吉尔曼和沙利两人之间的关系。
“沙利在很多方面像斯拉夫人,非常容易激动;而吉尔曼则是一个温文尔雅的法国人,”沙利在蒙特里尔城麦克吉尔大学时的学位论文的指导老师默里 · 萨夫兰评论他们两人时这样说。但是几个了解他们的人并不重视他们在外表上的区别。西里尔 · 鲍尔斯沙利的一个以前的合作者,就有着这样的看法:“吉尔曼和沙利有着非常类似的个性。”在他们的经历中有着非常相类似的地方。1924年出生于法国第戎的吉尔曼和1926年出生于波兰维尔诺的沙利,都是五十年代初在蒙德里尔发现自己的擅长的。他们到蒙特里尔来学习是为了获取他们的博士学位。
在蒙特里尔大学时,吉尔曼自然是住在蒙城的讲法语的那半边;沙里,他的双亲在战前逃离波兰定居在爱丁堡,所以住在该城讲英语的那半边。在蒙特里尔,他们两人你来我走参商未遇。沙利到蒙特里尔城的那年,吉尔曼离开蒙特里尔城到了休斯敦。但是他们都对当时生理学主要问题之一——脑垂体(脑下腺)的控制问题发生了兴趣。
许多年后的一次会议上,当吉尔曼和沙利彼此在会上针锋相对地对抗着时(那时他们经常发生这样的对抗),那次会议的主席默里· 萨夫兰为了缓和他们之间的紧张局面,朗读了他即席写成的一首诗:
头脑激动起来了呵,
舌头就毫不留情,
我的脑子里悬垂着一个小小的东西。
要使它工作呵,一定有一些新的因素。
告诉它该在什么时候分泌而且数量该是多少。
人人都知道脑垂体分泌的是什么,问题是它是怎样干的。从它的大体上是头部中心的位置上,胡桃大小的脑垂体产生一系列的激素,这些激素又控制着身体中别的腺和组织。脑垂体通过分泌一种叫做TSH(促甲状腺激素)的激素控制着甲状腺的工作;它又通过一对名叫LH和FSH(促黄体生成激素和促卵泡成熟激素)的激素控制着生殖循环;同时它还通过分泌生长激素形成身体的生长模型。但是脑垂体本身又是为谁所控制的呢?
悬挂在从脑子底部垂下来的一根短短蒂带上的脑垂体,落在一个小小的、解剖学家称之为土耳其马鞍的骨袋里面。一个血管系统深入到细胞里面把脑垂体生产的激素取出来,输送到总循环里面去进行分配。尽管脑垂体和脑子相距极近,但它似乎并不受神经的控制,因为即使割断了它和神经的联系,对它也没有很大的影响。英国的一个名叫杰弗里· 哈里斯的科学家经过认真考虑第一个提出了脑子控制着脑垂体的概念,认为它如果不是受神经信号控制的话,那就应该是被化学途径所控制着。在脑垂体的正上方是下丘脑,这似乎是脑子的一个情绪中心区。哈里斯设想有可能是下丘脑细胞合成了控制脑垂体的激素并把它们释放到附近的血管里面,而这些血管正好是通向土耳其马鞍的那些血管。
朱克曼的错误
哈里斯用实验表明,如果切断了门静脉血管,就会使脑垂体生产激素的功能受到阻碍。但是,脑子——思想器官的细胞也能生产激素的概念和传统概念大相径庭,要赢得人们的普遍接受是太难了。在哈里斯的反对者中,索利· 朱克曼的反对是最直言不讳的。索利 · 朱克曼不仅是解剖学家,而且是英国首相的科学顾问。朱克曼宣布,他重复了哈里斯的实验,但所得的结果相反。后来,哈里斯终于幸运地发现,在朱克曼用以进行实验的动物——白鼬身上,被割断的门静脉有重新长好的趋势,这就解释了为什么白鼬的脑垂体功能没有受到阻碍。
然而,不管哈里斯的理论是如何有意思,事情很清楚,只有他能够拿出下丘脑激素的确证来才能使他的生理学家同行们信服。哈里斯在此之后的余生里,千方百计设法分离下丘脑激素,可惜他没有能够成功。但是大家似乎都有这样的想法,由于他首先提出了下丘脑激素存在的概念,如果他不是在1971年去世的话,他是应该和吉尔曼、沙利他们分享诺贝尔奖金的。
据说,科学上的发现是只有到了成熟的时候才会瓜熟蒂落的。这也许可以部分地解释,为什么几乎在同一时期休斯顿贝勒医科大学的吉尔曼和蒙特里尔城麦克吉尔大学的萨夫兰和沙利同时发现了同样的东西。他们两家都发现,脑垂体组织只有和下丘脑材料一起在试管里培养,才能产生有用的激素。这一结果不仅为哈里斯的理论提供了令人信服的证据,也为分离各种下丘脑激素提供了一种相当简单的基本手段——试管系统。吉尔曼清楚地记得他的实验取得成果的那一天:“我仍记得那天我回家去……告诉我的年轻的妻子说:‘我今天在实验室观察到了一个非常重要的结果,今后你再也不用为我们在医学科学研究方面的前途担心了。’”
大有可为的发现几乎被他们接着下去所做的选择所葬送。脑垂体所产生的激素很多,但是吉尔曼和萨夫兰-沙利两个研究小组都选中了叫做促肾上腺皮质激素或ACTH激素作为他们的目的物。ACTH为肾上腺提供能量使它产生为身体突然行动作准备的其他激素。由于ACTH与应激反应有关,在医学上是很受人们注意的。而且那时已有一种现成的分析鉴定的方法可以对它进行测定。因此他们不约而同地看上了ACTH激素系统,致力于寻找设想中能促使脑垂体释放ACTH的那种下丘脑因素。
促ACTH释放的因素叫做CRF(促肾皮素释放因素),在1954年到六十年代初的一段时间里,它一直是吉尔曼和沙利注意的主要目标。CRF的探索就像一个难以攻读的高深学府,因为即使到了今天,人们也还是没有能找到它,也许它压根儿就不是以这种形式存在。
过于精确的屠宰手
探索CRF是要为以后捕捉其他比较不那么稍纵即逝的释放因素开出一条路来。吉尔曼是生理学方面的博士,他懂得他需要生物化学家的帮助。1954年他的第一个生物化学家沃尔特· 赫恩参加了他的研究工作。他们首先要解决的问题之一是得到足够数量的下丘脑组织来进行化学分析。赫恩记得曾和吉尔曼—起走访了休斯顿的一家肉类加工厂,希望从那里的生产线上得到一些牛脑子。屠宰场里流行的屠宰方法是,屠宰手叉开双腿跨坐在牛栅栏顶上,用22来复枪对准牲□的头部射击。赫恩追忆当时的情景说:罗杰对屠宰手的射击技术非常惊异,他们甚至不知道射击的是什么东西,就常常极为精确地击中了小小的下丘脑。击碎了的下丘脑是没有用处的。他们同一天又访问了另一家屠宰场,在那里,用割咽喉的办法杀死牲口,取得了比较适用的下丘脑。
1955年底,赫恩到美国依阿华州立大学工作。在那里继续找,CRF找了几年。他把这个课题派给他的一个学生吉诺·拉扎里做。然而拉扎里判定CRF不存在。在和许多顽强的风车(堂吉诃德传中的假想的敌手)搏斗以后,他在他1961年的博士学位论文中写道:“我们嚷够了,笑够了,我们放下我们折断了的矛和砸烂了的盾,记下这段事实用以警告那些选这条路走的人们。”
赫恩现在是贝克莱的一个作家。他很高兴他曾经是和吉尔曼一起合作过的生物化学家。一部分也许是他们担任的角色是比较清楚的缘故:“我承认他是一个大师,并为我们在一起进行了很好的工作而感到愉快,”赫恩这样说。但是赫恩的后继者,安德鲁 · 沙利和吉尔曼的关系就远远不是那么简单了。
因为沙利和吉尔曼在同一时期发表了他们各自的基本发现,他们两人在CRF问题上的权利是相等的。但是,他们的合作却在一个不平等的关系上开始。因为1957年沙利参加吉尔曼实验室工作是沙利自己主动提出申请的。
向原来已经够紧张的关系上火上加油的是其他科学家的态度。由于时间年复一年地过去,而分离CRF的希望却渺茫如故。人们的怀疑与日俱增。吉尔曼回忆这一段情况时说道:“人们那时候不了解我们为什么不能分离出CRF,其实答案很清楚,从那时起经过20年一直到今天,它还是没有被分离出来。”沙利在文章里这样写道:“我们处在被许多科学家和内分泌领域的医生们的嘲笑、怀疑,甚至是奚落和轻视的境地,他们好像不了解所涉及到的技术问题和我们所作的努力。”
在这样的环境下,人们有理由认为吉尔曼和沙利这两个个性极强的人可能会达到爆炸的地步。但是,事实上,尽管受到种种挫折,他们两人还是一起工作了五年。虽然CRF总是躲开他们,他们却在别人可能失败的地方摸索出了有可能使他们成功的种种方法。此外,他们懂得了要分离出脑激素应该进行多大规模的试验。弄那么50来只下丘脑来分析试验是无济于事的。这项研究需要几十万只下丘脑,实验室要办得像加工下丘脑材料的小工厂一样。其次,他们懂得了必须建立一个强有力的、有各种专家参加的专家小组。特别是要有懂得怎样分馏脑子,怎样提取它的各种组分的化学家。要能用适当方法测定哪一个馏分中含有所要寻找的激素的生理学家。换句话说,分离激素这样的课题,几乎要求他们投入实验室的全部时间、人力和物力。这样的投资是他们的最厉害的竞争者,例如在英国的杰弗里·哈里斯,现在在美国达拉斯德克萨斯大学的S · M · 麦卡恩所望而却步的。
1960年,吉尔曼到巴黎的法国大学工作。他指望在那里永久工作下去。巴黎的屠宰方法使他很容易收集到大量羊的下丘脑。从那时起,吉尔曼就选用羊来进行试验。但是吉尔曼在法大的情况并不理想。1963年,他回到了休斯顿。他在休斯顿的实验室并没有因他去法国而停下来。但是,此时沙利已经不在那里。美国退伍军人管理局邀请他负责一个实验室。所以,1962年他就转到退伍军人管理局所属、新奥尔良的VA医院(退伍军人医院)里进行独立的研究工作。
吉尔曼和沙利回忆他们合作共事的那些年头时,他们的评价是有分歧的。吉尔曼说:“在我们一起工作的五年里,我们从来没有恶言相向过。我们两人都辛勤地工作,因为我们都还年轻。但是,我们如此艰苦地工作了五年而仍不能分离出CRF的事实使我感到困惑和不安。但沙利和我都逐步清醒过来,知道我们不能再在CRF的道路上走下去。当退伍军人管理局邀请他在局属医院里建立并领导他自己的实验室时,他接受了,对此我对他表示衷心的祝福。”
“当沙利决定去退伍军人管理局工作时(这点他和我讨论过,而且讨论得的确非常愉快),有一件事是非常肯定的,那就是他决心要在新奥尔良建立一个和休斯顿完全一样强的实验室。”
“只是在沙利离开休斯顿以后,当他领导着他自己的一个研究小组时,我们之间才开始发生这些不愉快的事情。”
沙利对此有不同的看法。他认为他在休斯顿工作的一段时间里,“双方之间的关系是非常痛苦和不愉快的。我忍受不了他,他也忍受不了我。”从沙利的观点看来,问题的关键是吉尔曼不能平等待人。沙利说,在那段时间里,当我们发表论文时,我们署名的名次先后是相互轮流的。这次吉尔曼的名字放在前面,下次我的名字放在前面。但是,明明是我独立做的工作,他往往也要写上他的名字。如果是平等合作,我可以和他一起工作,但他要我做他的奴隶。
沙利对这种相互关系的看法不是偶然的,因为这在很多方面影响他对研究工作的布局。例如,他在新奥尔良建立他自己的小组时,他雇用的是生理学家而不是化学家。他说:“在生理学方面,我和吉尔曼相比有自卑感。我对我的生理学知识是否足够好这一点把握不住。事实上我本来是应该把我的钱较多地花在聘用化学家上的。”
沙利和吉尔曼的竞争也支配着沙利对实验动物的选择。吉尔曼选择羊是因为羊的下丘脑可以很容易地从头盖骨上取下来。猪也是适用于做这一实验的动物。猪有高高的床形骨,在切下它的时候,会裂成相应的下丘脑部分。吉尔曼说:“直到今天,为什么沙利选择猪来作实验对我来说还是个谜。”可是,沙利的理由很简单:“因为吉尔曼用羊做试验,我必须把吉尔曼有可能在我之前找到一种激素的可能性考虑进去,如果我也选择羊做试验,那我的工作就没有一点价值了。”
对沙利的一个有力支援来自奥斯卡· 迈耶肉类加工公司。它赠送给沙利100万只猪的下丘脑。这样一来,沙利就可以把本来要用于买下丘脑的钱移用到配备实验室工作人员上面。这大大地缩小了沙利在研究经费上和吉尔曼相比的差距。“吉尔曼要用40美分买一只下丘脑,而我可以把我的全部经费用来付工资,”沙里毫不遗憾地说。
每年一百万美元
六十年代初,吉尔曼和沙利逐步建立起了各自的研究小组,并转而把他们在搞CRF时所获得的教训用在探索其他想象中存在的激素上。这两个各树一帜的研究小组在力量上和有利条件上是基本相等的。沙利的经费较少,但来自退伍军人管理局的经费是比较稳定的。吉尔曼除了要在国际开发署的一个为数几百万元的合同中争取备额外,还得为了获得国立卫生研究所的拨款而和其他研究人员竞争(在期吉尔曼的实验室每年约获得经费65万美元,沙利每年约35万美元,在六十年代末,两人的经费都有所减少)。
1970年吉尔曼离开休斯顿到加利福尼亚拉乔拉的萨尔克研究所工作。这个所的房子是路易斯 · 卡恩设计的、一座俯瞰太平洋的豪华建筑,地点清静,离熙熙攘攘的人群很远,而沙利则处在新奥尔良闹区混凝土建筑的丛林里,挤在超级圆顶大厦和乱糟糟的立体快速车道之间的夹缝里。
吉尔曼和沙利建立的都是高质量的研究小组。在吉尔曼小组里,有化学家罗杰· 伯格斯、生理学家怀利 · 维尔。这两人现在还和他一起工作着。伯格斯是继沙利之后去的,他是吉尔曼第一个化学家沃尔特 ·赫恩的一个学生。沙利的生理学家是阿基拉· 阿基默拉。他还和阿巴 ·J· 卡斯汀及图兰大学医学院的西里尔 · 鲍尔斯搞合作过(卡斯汀也是新奥尔良退伍军人医院的)。汤米 · 雷丁及韦尔登 · 卡特曾在生物学方面给予他长期的帮助。在化学家方面,沙利和奥斯汀德克萨斯大学的卡尔 · 福克合作过。此外,在重要的时刻,有两名日本科学家约希西柯 · 巴布和希萨耀基·麦茨和他一起工作。分离激素,化学家负有特别重要的责任,他们必须具有时代的高水平。吉尔曼和沙利彼此对对方的化学家都非常赞赏。吉尔曼称赞化学家麦茨是“我无限崇敬的一个人,”而沙利则高度评价伯格斯,说伯格斯“做了大量而且非常漂亮的工作。”
两个小组的第一个新目标是寻找叫做TRF和LRF的下丘脑激素。和没有找到的CRF—样,TRF和LRF也是被人们视为能使脑垂体激发特种激素系统的促进剂。TRF——促甲状腺素释放因素,据说能引起促甲状腺素的产生,而促甲状腺素又转而控制甲状腺分泌协助调节新陈代谢速率和体温的激素。同样,LRF——促黄体激素释放因素,也对控制生殖功能的激素系统有着类似的关系。
两个小组各自紧张地开始工作。对注视着他们进展的内分泌专家来说,研究的进展慢得不可思议而令人失望。情况完全和他们以前寻找CRF时相汸。W66年,沙利小组报告说,猪的TRF中所含氨基酸谷氨酸盐、组氨酸及脯氨酸的数量相等。但它们加起来只占分子重量的三分之一不到,其余的似乎没有任何氨基酸。沙利只有不到三毫克的材料——那是从10万只猪下丘脑中提取出来的。这么一点材料无法再作进一步的分析。沙利不得不把TRF搁在一边,转向LRF及其他激素。
1968年,两个小组像往常一样各自发疯地工作着,但是一个信任危机在外界渐渐地发展起来。吉尔曼和沙利在CRF上已各自花去了七年时间,现在,又在寻找TRF上用去了六年时间而没有任何肯定结果。“人们变得非常怀疑起来,”这个领域的先驱者之一约瑟夫 · 迈特斯说,“人们对吉尔曼和沙利的技巧有疑问,尤其是,许多人仍怀疑脑子里是否确实有这些东西存在。”
外界的怀疑最后从四面八方集中到内分泌研究委员会来了。这是一个对国立卫生研究所应该为这个领域的哪些方面提供研究经费提出建议的、由专家组成的委员会。迈特斯回忆说:“我们委员会里有名望的激素化学家们提出的意见是:‘我们为什么一定要继续支持那些迄今为止哪怕一点点肯定的东西也得不出来的人呢?’”
为了回答这个问题,内分泌研究委员会假借1969年1月在亚利桑那塔克森举行的一个科学会议的机会,召开了一种类似于有陪审团参加的审判会。吉尔曼和沙利被要求在这个经过仔细挑选的、由有关方面专家组成的听众面前作有关他们研究工作的进展情况的报告。内分泌研究委员会的成员之一默里· 萨夫兰回忆当时的背景情况说:“人们对他们的支持濒临危险的边缘,因为他们两人一直只是互相追逐而不能解决实际问题。国立卫生研究所是想通过听众的反应来决定它是否应该继续对他们提供这方面的研究经费。”被告没有被明白告知这个会议对他们的前途所具有的那种达摩克里斯命悬一发的危险的性质,但是,他们两人自己也很清楚,事情已经到了极为严重的关头。
那次塔克森会议最后成了近代内分泌学的历史转折点之一,这是因为,而且在很大程度上因为,经过十四年的艰苦努力,吉尔曼终于在那次会议预定开始举行的三个星期之前,找到了他所要找的东西。
(杨昇鸿译)