英国《医学假说》杂志编辑戴维·霍洛彬（David Horrobin）博士写道：

大约两年以前，我收到一件由我从来不曾耳闻的一家学院寄来的大邮包。我打开它，料到会有麻烦事，果不出所料，包里装着的是一封长长的手写的信件和一篇更长的手抄论文。我不能阅读这些东西，就将它搁置一旁，耽搁了两三天。当我花费时间阅读这些文字时，在五分钟内，我就意识到，以前我的过早的评价大错特错了。作者不是在幻想，他的概念建筑在再仔细不过的观察的基础上，他正在提出一项建议，如果正确，这建议将会对生物学进行一次革命。这使人联想到大约30多年前Jim Watson和Francis Crick有关DNA双螺旋结构——基因本质的建议所招致的方向性的根本变化。过去的两年期间，我一直在和作者共同努力，将他的大量观察压缩成适当的，可为读者吸收的形式。叙述这项工作的四篇论文及从中得出的结论发表在《医学假说》杂志1980年I2月号上。由于许多很充足的理由，作者不希望为世人所知，于是我同意了匿名发表这项工作的不寻常做法。这样，他将被称为X博士。

[提要]细胞核指挥着细胞，这似乎是益而易见的。但在对细胞进行柔和的染色时，难以捉摸的核仁出现了——它有时似乎居于主导地位。

过去二十五年间，医学和生物学一直受这样一种概念的支配：细胞核中的DNA控制着细胞。如果我们能够弄懂细胞核进行控制的方式，一切其它工作（包括治疗癌症）均可随之完成。可能所有疾病均可在基因上加以理解：基因的紊乱，导致了细胞的化学缺欠。若不是普遍的热情席卷吞没了异议，总会有挑剔的疑问提出来的。基因排列在染色体上，如果染色体居于如此的主导地位，那为什么体内所有细胞——肝细胞、肌细胞，还有脑细胞中的染色体完全相同，而其功能却相去甚远呢？从一个分化了的——特化了的——两栖类细胞中取出的细胞核被移植到一个取出了原有细胞核的受精卵中，细胞核与细胞质相结合，结果可以发育成为完整的动物。难道这不是在提示我们，可能是细胞核以外的什么物质参与了控制吗？《医学假说》杂志上刊载的四篇论文提出了有力的证据，说明基本的调控确实在细胞核外。真正控制着细胞的，是一个模糊不定、难以捉摸、有时生物学家宁愿忽视的客观实在——核仁。染色体上的基因可能只不过起着细胞全部记忆的存储库的作用。核仁可能决定着动用记忆库的哪些部分，还可能控制着不同基因的相互作用。疾病常常可能是因为核仁对核的调控发生了根本的缺欠，而不是因为核对细胞其余部分的调控出了毛病。

核仁是细胞中的一小部分——一个细胞器，其结构尚未明了。经碱性染料染色后，有时在显微镜下可见，就是说，核仁是嗜碱性的。运用常规技术，不容易在所有细胞内见到核仁，但每当它出现时，总可见到它与核本身密切相关。在卵的几个早期发育阶段，核仁物质似乎特别明显，有些证据表明，许多“初级”细胞中包绕胞核的嗜碱性网状物——膜复合物——确系由核仁物质构成。核仁质的大部分好像是RNA——复制基因指令的核酸。虽然普遍相信核仁在某些方面对细胞核有用，但人们对它的作用还是一无所知。

X博士避开了许多现代化技术，回到许多会被人视作十九世纪初光学显微镜学的方法上来，搞出了我所认为的在认识核仁方面最富于戏剧性的进展。他的建议与三项技术进展一一或者说是倒退，这取决于你的观点——有关。

处理器官组织，进行显微观察的初期步骤之一，是把标本浸入一整套试剂中的某一种内加以“固定”，这样就使标本变硬，一般情况下还防止其变性。但是X博士发现，常规固定剂，特别是酸类，破坏了核仁物质，使得大多数细胞中无法见到核仁。他设计出研究组织的一种“新的”旧方法，将新鲜检材轻轻涂抹在一块载玻片上，然后短时间柔和地加热，使之固定。处理过的载片用Leishman染料染色，这是乙醇溶液中甲基蓝和曙红的一种性质和缓的混合物，这项技术显著提高了各种组织中核仁的出现率，仔细地观察无以数计的玻片，可以得到关于核仁可能具有的功能的许多知识。

X博士应用这一精巧方法研究了细胞的成熟过程。他起初先用同一个痰、骨髓和淋巴结标本进行连续涂片（将这些组织种植在不同的培养基上进行培养，在组织由体内取出后的不同时期进行重复涂片）。像许多人一样，X博士发现，向生长培基中加入血浆或血清，可以导致大多数细胞“衰老”并在48小时或更短时间内逐步死亡。而荒唐的是，如果使用远为简单的盐培养基，X博士却可使培养物存活下来，并分裂好几天。血浆和血清中似乎含有某种对分裂的细胞具有毒性的物质，从根本上改变了其发育形式。在简单培基上培养细胞时，其发育方式就大有不同了。

连续涂片技术使得X博士开创了一种根据细胞核结构的外观来估计细胞成熟程度（年龄）的精确方法。应用这种知识，无需进行细胞培养，就可决定直接由组织中取出的细胞的年龄。

使用价格低廉的仪器，多年进行对十九世纪许多勤奋的病理学家来说十分重要的观察，X博士得出了结论，如果这结论正确，它将深刻地改变我们对细胞的观察方式，改变我们对付疾病的观念。迄今为止，分子生物学对临床医学的贡献相对来说太少，可能就是因为它忽视了核仁。

X博士对细胞如何分化（即表现出不同的特化功能）的问题特别感兴趣。分化作用具有两个不同的但可能是相互联系着的效应。早期胚胎发生进行性变化，从所有细胞在外形上都彼此相似的阶段，变为各器官表现出明显的分化功能的阶段。因而，分化与不同组织如何由原始细胞中发生的问题有关。其次，有许多组织即使在成人体内仍然能不断地再生。生物学家们认为之所以出现这些现象，是因为组织中存在着能够重复分裂的所谓“干细胞（stem cell）”。每次分裂（即有丝分裂）时，有一个子细胞继续充当干细胞，仍能再行分裂；而另一个子细胞却循成熟径路发育，这条径路使这个子细胞变得与成熟器官的其它细胞一样。X博士开始在三种无脊椎动物组织中研究分化。这三种组织是：成年雌蚊卵巢的一个切段、发育中的蚊子的中肠，以及地鳖的睾丸。他期待着在这三种情况中见到细胞按照有丝分裂的程序进行分裂：先是每个核中的每个染色体沿其轴向分裂，然后彼此分离，形成两组新的染色体，每一组都形成一个新的核。在有丝分裂中，每个细胞简单地分裂成两个，这种分裂由核中开始，很显然，核可能是起着主导地位的。

但在蚊子和地鳖的组织中，X博士应用其精巧的显微技术，确认了一种很有些不同的分裂形式。许多子细胞在每个亲代细胞内形成，然后每个细胞的子细胞——共同形成一个克隆——被释放进入组织。

在这个新近发现的过程中，核仁起着引人注目的作用。有一个阶段，在发育着的组织中含有相对较大的细胞。在这些大细胞内发育出了多个核仁。各组染色体逐步与每个核仁发生联系，一个新的小的子细胞就在每个核仁周围形成。大的干细胞随后破裂，产生了一个含数目不等的子细胞的克隆。上述程序显然与有丝分裂的简单二分裂过程有很大的不同。在所有这三种组织中，第一个时期似乎都是多个核仁在亲代细胞内发育的阶段，而这些核仁似乎起着新的子细胞的中心生长点的作用。

我们中许多不搞无脊椎动物方面的工作的人可能会本能地觉得，在蚊的中肠或是地鳖睾丸内发生的这些事情没有什么可值得大惊小怪的。成人干细胞的分化又怎样呢？它肯定会是一种完全不同的情况。

X博士着眼于人类分裂细胞的三个来源：骨髓、淋巴结和痰液。看来，骨髓对于解决干细胞问题、试图寻找一种新型的细胞分裂的工作来说是个特别良好的场所，因为整个分化细胞系统——白细胞和红细胞都是在这里发生的，因而这里肯定含有大量的干细胞群。红血细胞或称红血球是没有细胞核的（至少在哺乳类中是如此），其作用是携带氧供给组织。白细胞确实含有细胞核，而且还有好几种，每一种都与不同的免疫效应有关——抵抗病原体或者引起变态反应，排斥移植器官（这不是人们需要的）。相反地，尽管骨髓研究对医学具有很大的重要性，尽管相对来说人类骨髓可以较为容易地从胸骨处获取，但人们对干细胞的本质却尚未取得普遍一致的看法。骨髓中的干细胞只有一型还是有好几型？干细胞发育成为各种不同的白细胞、红细胞等分化细胞的途径是什么？于是，X博士努力研究骨髓，并进行连续涂片来试验和解释分化细胞发育的路径。我已经提到，他将骨髓种植在含有血浆的培基中，但一无所获。但当他利用简单的不含血浆（血清）的培基时，细胞却能存活多日，并继续分裂。

通过仔细研究取自同一培养基的重复标本（应用的不是常规的固定细胞而是涂片细胞），X博士逐渐总结出了一幅与人们通常所描述的完全不同的图景。最引人注目的不同点就是出现了许多含有多个核仁的相对较大的细胞，而在常规处理后核仁就根本见不到了。X博士认为，这些细胞就是生物学家们寻找了这么久的骨髓干细胞。在昆虫组织中，多倍的彼此分离的核仁在这些细胞内发育产生，似乎每个核仁都变成一个新的子细胞的中心生长点。接着，子细胞克隆（在数目上从两个到几个变化不等）在每个大的有细胞中发育。一旦X博士在此过程的任一阶段中加入血浆，核仁物质即行消失，细胞分裂也突然停止。X博士提出、骨髓中的每个干细胞可能首先经常规的有丝分裂而分裂成两个子细胞——其中一个，如以前所阐明的那样，继续作为干细胞，而另一个发育成为特化的血细胞。但是他提出，这种向分化细胞的发育过程，包括有靠克隆分裂方法（他已经叙述过）进行的更多的增殖过程。

对骨髓的研究也使得X博士修正他关于不同种类的人类血细胞的起源的看法，他的证据过于复杂，无法在这篇文章中公布，只是为了增强人们的求知欲，我在这里写上他的两个建议。

X博士提出，称为中性粒细胞的那一类白细胞是由红细胞形成过程中释放出的细胞核发育而来的。如果正确，就会解决这样一个长久以来存在着的问题：哺乳类红细胞的胞核消逝到哪里去了？另外，尽管生物学家相信中性粒细胞是由一类骨髓细胞中幼粒细胞（髓细胞）衍生而来，X博士表明，这个结论的证据是站不住脚的，中性粒细胞的起源还不能确定。他的提议完满地解释了鸟类和两栖类血液的特性。它们的血中没有中性粒细胞，而其红细胞确实具有核。

X博士还提出，嗜酸性粒细胞——另一类白细胞，特别与抵抗寄生虫感染有关——是由肥大细胞演变而来的。肥大细胞与某些种类的白细胞相似，存在于皮下疏松组织中。在显微镜下，它们呈现出颗粒，当它们参与变态反应性的免疫应答时就脱去颗粒。脱去颗粒的肥大细胞的核就变成嗜酸性粒细胞（X博士这样指出）。

继续研究人类淋巴结的培养物，X博士发现了与骨髓培养物相似的结果，常规固定剂仍然使核物质几乎或根本消失，X博士用在血浆中处理过的组织制成的涂片上也没有观察到多少核物质。但是用悬浮在简单的盐培基中的淋巴结物质制成的涂片却显示出许多细胞带有多个核仁，经过一段时间（几天）后，看来形成了小的子细胞的克隆，每个核仁就是每个子细胞生长的中心。

连续涂片技术的一个弱点是科学家不可能在细胞发育的不同阶段上准确地研究同一个细胞。他从培养时间不等的不同细胞上总结出了一个细胞发育模式，从而结束了工作。但是，一次X博士偶然地观察了在结核病病人痰液中找到的干细胞，使他获得了一个研究形态上处于不同发育阶段的同一细胞的机会。

X博士发现、结核病病人的痰液中存在着含有大量嗜碱性核仁物质的大细胞，看来与他在骨髓和淋巴结中找到的干细胞十分相似，他假定痰液细胞一定会像干细胞那样分裂。他用痰细胞制成新鲜涂片，稍微加以固定——这样它们仍能进行某些发育——然后染色，并用结核菌素（引起结核病的病原的提取物）对其进行处理，这使他能够在玻片上每隔一段时间重复地观察同一个细胞。令X博士惊讶不已的是，这些在结核菌素中处理过的细胞竟然经历了他从对连续涂片的研究中假设出的各个阶段：核仁出现，在核仁周围细胞核进行发育，子细胞形成。因为这个过程是在经过轻微固定的细胞中发生的，也许它反映的是与一些相对简单的理化现象有关的结果，而一切更为精细的过程可能被阻止了。这个结果令人难以置信，但照片是清晰的。如果细胞经盐溶液和血浆处理，就不会产生同样的结果，只有结核菌素才使这个结果发生。

X博士所证实的结论（在我看来他的证明是明确的）如下：

·传统的固定方法以及浸入血浆中处理都会破坏核仁的结构，使人不能观察到其本来面目。

·在昆虫和人类的多种组织中，分化过程似乎与一种不同于有丝分裂的新型细胞分裂有关。这个分裂过程中，发育产生了多个核仁。一个干细胞同时产生出属于同一克隆的许多子细胞。

·核仁调节着染色体的结论是详尽的，但尚未得到公认。但这个思想开辟了一条全新的研究道路，特别是假如像X博士提出的那样，卵母细胞和其它原始细胞中发生的网状结构——内膜确实是核仁物质的另一种形式的话。与核仁一样，这种网状结构也是嗜碱性的，含有和染色体一样，核仁物质是由生殖细胞形成的，而且是遗传的。原始核仁质的缺陷可以成为决定疾病遗传特性的关键因素，它们可能与许多显性遗传的、但却无法用一个或多个基因发生缺陷为理由作出令人信服的解释的状态有关。如果X博士是正确的，那么我们的遗传、分化和代谢调节概念就会大为丰富，特别重要的是，它还能经得起很新的实验方法的检验。例如，也许我们该用新的眼光去看待癌症。

大多数分子生物学家在填写研究拨款申请表中“与人类疾病的关系”一栏时，常常循着下面的词句说些什么：“恶性肿瘤可能是因为DNA的缺陷。因而对DNA以及对DNA控制细胞的方式的基础研究好像会导致对癌症的理解。”X博士提出，核仁对DNA调控的差错是恶性肿瘤的一个更有可能的基础。正统的科学家常常设想恶性肿瘤是分化细胞进行过度有丝分裂的结果。这些细胞看上去常常像原始细胞，据说是进行了逆向分化。X博士对此表示怀疑，并争辩说：相比之下，恶性肿瘤是与原始干细胞的异常增殖有关。表面上的逆向分化代表的却是正常分化过程的不同程度的障碍。

X博士应用他的技术在人类恶性肿瘤涂片上发现了与通常明显不同的情况。许多细胞都含有过量的异常核仁物质。正是这种核仁物质过剩的现象迄今为止是用这种方法制成的玻片上多种癌症最引人注目的特征。有趣的是，1936年，William C. MacCarty在《美国癌症杂志》（American Journal of Cancer）（Vol. 26，p529）上发表过一篇论文，题目是“巨核仁对癌症问题的价值”。Mac Carty提出，这种核仁物质团块可能会被证明是迄今发现的最重要的致恶变因子，也是区别恶性细胞及正在正常增殖细胞的最好方法。与X博士一样，Mac Carty也应用新鲜的肿瘤的涂片，并指出石蜡固定切片“搞混并破坏了细胞最终的细微结构！”他还说：“在病理学家们学会研究新鲜组织之前是无法早期识别癌症的。”科学再次证明，它既是一个发现的过程，也是一个重新发现的过程。

在这篇短文里，我只能给出X博士在《医学假说》杂志上发表的四篇文章中提出的观察范围和概念的肤浅概观。我想或许我已经促使读者去读一读原文。核仁的作用当然尚未最终确定，研究核仁作用之路无疑是曲折的。但我推测X博士的发现将被人们回顾为生物医学科学发展史上的一个转折点。

[New Scientist，1981年89卷1238期]