[让 ·杜赛(Jean Dausset)生于1916年。1946年 ~ 1963年任法国输血中心实验室主任。1963年 ~ 1977年任巴黎第七大学血液免疫学教授。1968年起同时担任巴黎圣路易医院《人类输血免疫遗传学研究室》主任,三年前被任命为法国师资进修学院教授,同时作为世界驰名的生理学家Clau-de Bernard的继承者,担任了实验医学教研室主任。杜赛氏现在是法国科学院院士。]
杜赛教授及其同事获得了诺贝尔奖金的高度荣誉,本刊荣幸地向他们表示祝贺。下面作者试图阐明这一伟大事件的意义及影响。杜赛教授认为:每一个人都是独一无二的,一个新的遗传系统被他发现,这大大地增加了人类在这方面的知识。此外,这一系统也可将“自我”加以区分。在生物学的自然选择方面,具有很大的作用。经历了许多年月,在迄今所研究的所有哺乳类中,都证明这一理论是正确的。这一系统在人类被称为HLA(人类白细胞抗原)。这就是为什么瑞典国家科学院将医学科学界最高的荣誉——诺贝尔医学奖金授予杜赛等人的原因。
从MAC到Hu-1
对杜赛来说,诺贝尔奖金的获得是对他三十年来孜孜不倦地在组织相合性*(histocompatibilité)领域内进行研究的奖赏。杜赛研究了可以确定每个人的生物(学)个性的各种标记或组织分型。
他早期研究输血工作达17年之久,后来成为法国国家输血中心研究所所长。早在1952年,他观察到多次输血的病人可产生一种针对白细胞的凝集反应这是一种新发现。
更进一步,他发现不同病人的三种血清——简称为MAC,曾长期代表着一种新的抗原,后来改称为HLA-A2——可从一组输血员中识别本人的细胞。这就是同种异体免疫即先用某一个体对另一个体进行免疫,然后可用其特异抗体来识别抗原。
很少的免疫遗传学系统,在它们被发现的历史中能有如此多的新崛起。人们发现许多抗原分布成一系列的等位基因组,被互相接近的基因在第六对染色体上进行编码。最后,在为膜的普遍的单纯标记进行编码的基因上附着其它基因。后者为C2、C4,备解素的各种成分以及与HLA-A、C、B、D、DR等位点比较接近、但包含在“HLA染色体区域”内的其它等位基因,进行编码。
这一观点至今还是很富有巧思,人们还应记得杜赛氏及其合作者早在1968年即已建议用Hu-1系统的名称来命名这一系统。
国际合作的唯一典范
杜赛氏致力于国际间的合作,这在生物学领域内是史无前例的。如无国际合作方面的努力,我们目前的知识肯定将少得可怜。国际交流包括:发现某种新抗原后应及时与其它实验室交流、有关情报的迅速传播、参照细胞供大家使用,操作方法标准化等。由于这种将方法与结果统一的意志,节省了大量的人力、财力与时间。
他从1964年以来,先后组织了8次国际性学术会议。开始时规模较小,只是应用同样试剂的参加者之间在实验室内肩并肩操作的工作会议。后来发展为巨大的共同性的计划性工作:几个月之前即进行筹备,并用高效率的电子计算机协助进行,最后也只有依靠电子计算机才能分析各国科学家观察到的整个反应结果。
事实上,标准化的努力持久地进行着,不仅在国家级的实验中心,而且在各大洲之间也齐心协力地进行国际性合作。
组织相合性的主要系统
杜赛氏预感到新标志在排异机制方面的作用:他通过皮肤移植,组织了证实这一新功能的雄心勃勃的计划。这就是在家庭内出现不同组织相合性情况时,可通过置于前臂的移植皮肤,测定其排斥时间。这一试验虽然无甚危险,但也常有些强制性。必须记录皮肤被排斥的确切时间,因而必须进行大量的测定工作。就是在这个时候,发生了前所未有的情况,体现了公众与研究人员之间相互合作的意志:只要发出号召,许多家庭全家都报名当志愿者,同意交换血液与小块皮肤移植,以协助科研计划的实施。成百上千的志愿者多年来(有的已有15年历史)经常地参加这一工作,对科研的发展作出了贡献。
对法国移植研究的贡献
杜赛氏根据供体与受体之间HLA必须一致的原则,提出了选择受体为肾移植(当时还刚开始)方案的首要基础。
但发生了下面的问题:这类抗原因人而异,而且相同的供体与受体配对是很困难的。杜赛氏将每—地区与全国性组织沟通联系,从而各个背移植中心可以相互提供肾脏,由于肾脏保藏措施的改进,很快就达到一天内即可寄出肾脏的水平。
1969年成立了法国国家移植中心,这是负责组织相合性研究室与负责取肾单位互相合作的成果。法国卫生部及法国国家疾病保险公司负责此事。法国国内各大城市之间以及与欧洲相似的组织,还有法国航空公司资料组的慷慨援助、通过电讯网组织了近2000人的志愿献肾者队伍,并掌握其各种指标,从而可以获得HLA相合的肾供体。11年后的经验总结指出:唯有那些组织相合性最佳的移植肾能长期保持满意的功能。
这个领域中的结果是非常令人鼓舞的:由于肾移植前多次输血准备而产生的耐受性,目前已使组织相合性肾移植的长期成功率超过75%。
HLA系统的多种功能
杜赛首先研究HLA与疾病易感性之间的相互关系:例如急性淋巴细胞性白血病与HLA的关系。他所以提出这一假说是因为他观察到在实验小鼠中存在这一关系。之后,人们观察到许多疾病如胰岛素依赖性糖尿病、牛皮癖、多发性硬化等肯定与HLA系统有关。为此,进行了大量的研究。
虽然对临床医生来说,HLA的检查对疾病的诊断帮助不大(除了在硬化性脊椎炎时HLAB27可有诊断意义),对于预防疾病的意义也不大(除了可以早期检出易患血色病的病人),日常工作中的应用价值也有限。然而,这是一种十分重要的发现,它有利于预防医学的发展,而预防医学是代表着未来年代医学的方向。HLA的检查还可研究发病原理,已对某几种疾病发病的决定因素有所认识。人与小鼠的组织相合性系统的描述在辅助研究方面相当接近,尽管存在某些差别,但有很多类似之处。例如这两种动物基因的生化结构显示相同性的比例十分惊人。组织相合性系统的作用与免疫应答方面的研究成果曾是诺贝尔奖金的另一专题。
展望
人们预期在识别个体的机制方面可获重要进展,例如在细胞合作的机制方面,在传递功能性信使前、在二种准备合作的细胞之间要求哪种编码识别之,恶性细胞在迁移与形成远处转移病灶时应给予何种容纳性(permissilité)等。
但是,最重要的用途毫无疑问是应用HLA的多形态性以便对人群进行分型。
杜赛氏于1972年曾组织过一次国际性工作会议,其目的是由几十个不同的研究组应用许多同样的血清,对几千名个人进行HLA分型。
全球性HLA发生率的分布图第一次详细地指出了在不同的人群中基因的密度显著不同。
即使在法国,由于地区的不同,HLA的发生率也有显著的差别,目前正在计划对法国各省进行血液的细胞分型,希望对此作出贡献。
在短短几年中,在免疫学的其它领域方面很少有像HLA系统获得这样的推广以及开辟了令人鼓舞的道路,而在这方面杜赛氏作出了不可磨灭的贡献,这也是他获得诺贝尔奖金的主要原因。
(Nouv Presse,Méd,(法)1980年11月29日)
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*传统地译为组织相容性,但也有译为组织相合性,译者认为后一译法较好。