[编者按]血源性乙型肝炎疫苗已由北京医学院附属人民医院陶其敏副教授等七人研制成功。它将为人工合成HBsAg制备多肽疫苗或遗传工程疫苗做好过渡，并及早在乙型肝炎的预防方面发挥其应有的作用。最近，本刊记者在北京走访了陶其敏同志，承其就这方面的情况以及发展前景作了介绍。

记者：请您介绍一下乙型肝炎疫苗的研究及其前景。

陶：乙型肝炎的病原，是脱氧核糖核酸病毒，早在1963年，美国人伯罗姆伯格（Blumberg）在一名澳大利亚土著的血清中发现了这种抗原（称澳大利亚抗原），这种抗原能同一名多次受血的血友病患者的血清发生抗原抗体反应，因此获得了证明。同时还发现这种抗原与肝炎有密切关系，因为它在乙型肝炎的潜伏期和早期肝炎患者的血清中都能够测得。1970年，美国人戴恩（Dane）在电子显微镜下观察到肝炎患者血清中有三种不同形状的颗粒：① 小球状颗粒（直径约22 nm）称为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）；② 管状颗粒（圆面直径同① ，长200 nm左右）；③ 大球状颗粒（直径42 nm）内含乙型肝炎核心抗原（HBcAg），是完整的病毒颗粒，有感染性，亦称戴恩颗粒。

由于乙型肝炎病毒（HBV）在目前还不能用组织培养方法获得，而无感染性的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）在携带者血中又大量存在，1970~1973年美国克鲁格曼（Krugman）等试用感染过乙型肝炎患者的血清，以98°C或100℃经煮一分钟灭活，接种于健康人，再以感染血清进行攻击，发现有90%的接种者可免于感染或减轻发病过程，这就是最初的乙型肝炎疫苗。在此基础上，后来有人从携带者血清中提纯有抗原性的病毒颗粒，除去人体蛋白，灭活制成所谓的亚单位疫苗。经过十年研究，这种疫苗的制备方法在美、法等国已较肯定，其安全性与免疫效果经猩猩试验及较大量的人群观察，已获得证实。接着，美英等国又进一步从乙型肝炎表面抗原分离成多肽与微胶粒聚集制成多肽疫苗。它具有不含宿主细胞成分等优点，可以考虑为第二代乙型肝炎疫苗。至于其免疫原性较弱，需要大量高滴度HBsAg血浆和生产周期较长等困难，尚待克服。

今后乙型肝炎疫苗的研制，目前世界上正在考虑中的有两条途径：

一、用遗传工程的方法将无性系的HBV克隆在大肠杆菌、酵母菌和枯草杆菌中进行无性繁殖，或将无性繁殖的HBVDNA引入哺乳动物进行培养，产生HBsAg，制备疫苗；

二、用人工合成HBsAg制备疫苗。

第一种方法国外尚处于实验阶段，国内北京、上海等地已有几个单位在实验研究，正为将来大量生产安全、有效的乙型肝炎疫苗开拓广阔的前景。根据资料，人工合成法的实现还需要待以时日。所以当前还需要血源疫苗做好有效的过渡。

另外，乙型肝炎与肝癌有密切关系，因为根据临床资料，发现肝癌病人过去有好多都有乙型肝炎病史。目前华枝睾吸虫、住血吸虫病等受到控制，乙型肝炎和化学致癌已是肝癌的最大可能原因。所以当前各国都把搞乙型肝炎疫苗作为防制肝癌的重要措施，我国肝炎病人很多，带病毒的人更多，又是肝癌多发地区，因此国家把乙型肝炎疫苗的研究列为重点课题。

记者：新华通讯社和人民日报先后报道说你们研制的疫苗“具有我国的生产特点”，可以请您谈谈这方面的情况吗？

陶：不同于甲型肝炎的是，乙型肝炎转变为迁延性肝炎和慢性肝炎的可能较大，在我国，乙型肝炎是一种常见、多发病，对人民健康的危害极大，甚至无感染性的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者在农村和城市也都超过10%（现病人未计入），近年发现，携带者中血清呈HBsAg阳性的母亲在分娩过程中有40~50%会传给她们的新生儿。通过这种母婴传播，被感染的病人可能成为慢性携带者，甚至发展成为肝硬化或肝癌患者。遗憾的是/目前对此还没有特效治疗方法。因此对于乙型肝炎的防治已引起世界范围的重视。而如果能够研制出一种为健康人预防接种的疫苗，或杜绝母婴传播，那就将会改善我们民族和下一代的健康水平。

我们北京医学院附属人民医院，1963年从做肝病的酶学方面的研究开始，1972年，当时北医副院长米勒同志的日籍夫人了解到日本检测HBV的一种试剂，并在北医进行了传达，于是我室正式进行了HBsAg的研究。1973年5月，为缔结北京－东京友好城市的日本东京都临床医学综合研究所副所长西冈久寿弥先生来我国表演澳大利亚抗原的两种检测方法，当年10月，我应邀访日，进一步作了交流。

当时他们对于我们以三个月时间复制成功他们历经数年取得的研究成果一事曾表示赞赏，西冈认为我们在医学上进行了“乒乓外交”。在1972~1975的年月里，我们肝病研究室相继建立了一些敏感检测方法，发现了不少肝病患者和HBsAg携带者。如何有效地对他们进行治疗和对健康人如何预防等问题，在我们医务工作者，特别是直接从事肝病研究者的心头投下了阴影，使我们感到难以名状的沉重。1975年4月，我们从当月的美国《科学》杂志看到他们用HBsAg阳性血清制成疫苗给志愿者接种并取得一定预防效果的报道，发觉同我们的思路不谋而合。于是在米勒同志和医院党委的支持下，在原来纯化HBsAg的基础上，以其他疫苗制作方法为借鉴、通过寻师访友，自己动手，创造条件，相互协作，终于在国外资料极端保密的情况下，于1975年7月1日靠我们自己的研究，试制出我国第一批乙型肝炎疫苗。

我们对历经摸索、现已定型的工艺流程，曾经作过五次大的改进，大致说来，是将HBsAg阳性携带者血清先用硫酸铵沉淀，除去白蛋白，使血清浓缩两倍，再经溴化钾漂浮区带密度超速离心和蔗糖速率区带密度超速离心各一次，得到纯HBsAg，用甲醛灭活和氢氧化铝吸附，制成佐剂疫苗，再经无菌试验，毒力试验，热原反应和病理检查等一系列安全试验，均合乎安全要求，并在我们自己身上接种成功的基础上，自1978年以来进行了小量正常人群应用，共接种五千余人，除局部有短暂痛感外，未发现任何不良反应或副作用，而特异性抗体阳转率可达84.7~92.3%。通过摸索，我们用溴化钾代替了氯化铯进行超速离心，仅此一项就把费用降低到1/2000，提高了产量；根据每次投入血清量及HBsAg滴度的不同，可得疫苗1000~3000毫升，简化了程序；我们超速离心两次，而国外一般超离3~4次以上，因此，我们的成本大大低于美国（进口美国一支疫苗约60－70美元，我们自制疫苗只3~4元人民币）；注射后抗体阳转率也达到要求（据报道，美国为79.7~96%，法国为83~99%；我国为84.7~92.3%）。所以这种既简便价廉，而又安全合格、免疫效果肯定的乙肝疫苗，经有关专家鉴定，认为在国际上是先进的，国内是首创的并于1980年11月经卫生部安排，将全套生产工艺，交长齊生物制品研究所进行中期试验投产。

记者：你们研究室从七十年代初搞乙肝表面抗原纯化起'、到1982年U月疫苗交付投产止，经历了一段漫长的时间，能不能请您结合这段经历谈谈体会。

陶：我们室在六十年代初开始搞肝病酶学方面的研究，十年动乱中，这个项目一度被撤掉了，1973年5月由于北京－东京搞友好交流和米勒教授的联系，我于当年10月应邀访日。1975年4月我们为了不甘落后，想把十年动乱中荒废的时间夺回来，但在国际上碰到了资料保密，在国内又处处是干扰和破坏，都对我们的研制起了消极作用。1975年7月1日试制成了首批疫苗，经多种试验检测和人体实验都合乎要求。

1976年“四人帮”粉碎以后，科学事业得到了发展，1977年国家给我们购置了一台超速离心机，大大改善了设备条件；1978年，让我参加了科技大会并受到了个人奖励；1979年我获得了全国劳动模范光荣称号；是第一批获得这种称号的知识分子。今年又获得北京市双文明标兵称号。

党的三中全会给科学研究带来了春天，党中央提出把全党工作的重心转到现代化建设上来的指导方针和邓小平同志关于勇于思考、勇于探索、勇于创新的指示给我们增强了信心，鼓舞了斗志，打开了窍门。我们在国内进行对口试验，走出实验室对疫苗效果进行人群考察，使试验成果尽可能符合人民的利益，同时也促使研究成果进一步深入发展；以后，我又于1976、1978、1980和1983年前后五次去日本交流学习，每次时间短、但有准备、有对口、有共同语言，回来后又能学到一点，推广一点。1980年在法国召开的乙型肝炎疫苗的讨论会上对我们在简陋条件下坚持研制作出了好评。

从1980年12月开始，我们对HBsAg阳性母亲的新生儿进行预防注射也收到一定效果。1981年我们又和医学科学院成都输血研究所协作，应用乙型肝炎疫苗给已有低滴度抗体的献血员注射，促使其抗体滴度迅速提高，从而获得了高效价抗体血浆，用以制成特异性高效价免疫球蛋白（HBIG）。用这种制品作被动免疫，对预防医务人员意外的感染和母婴传播均有一定效果，现已少量用于临床，初步观察有良好疗效。今后如果将HBIG和乙型肝炎疫苗结合使用，阻断母婴传播，则效果将更加满意。

八年来，为了对。乙型肝炎疫苗的质量和应用效果作出可靠的判断，并结合临床需要，先后建立了八项敏感性特异的检测方法，并在国内办了六次学习班进行推广，不少单位已开始应用于临床，对乙型肝炎的诊断、治疗和预后观察都起到一定的指导作用。

十年来，我们围绕乙型肝炎的实验研究共总结了论文卅二篇，分别在有关刊物发表。

二十年的历程表明，我们研制工作的成就，都是同党和人民的关怀分不开的，十年动乱期间与十年动乱前后时期所反映的两种截然不同的情况就是一个再好不过的说明。其次，就是前面谈到的因为人民的需要，所以不管有多大困难我们也要敢于去搞，去探索，而且要一直坚持下去。我们并不要赶时髦，也不怕失败甚至一事无成，这样才能取得一点成绩。

记者：听说您还担负部分教育工作，是否请您结合人才培养谈谈对目前科研和教育工作的看法。

答：发展科学技术是实现四个现代化和实现经济振兴的必要条件，它可以为整个经济和社会的发展提供强大的动力。过去我们偏重于发展经济，比较忽略了科技和文化教育的发展，这样就势必回过头来影响经济的发展。三中全会以来，我们明确了现代化建设的关键在于科学技术和培养各种专业人才的教育事业，这是我们事业走向兴旺发达的一个转折点。

最近几年，我们的高等教育，至少是我们的医学教育，似乎在对待理论与实际的问题上有所偏颇。其实，就医学教育来说，实际是相当重要的，只要拿我自己的工作为例，在带研究生中，导师有了自己的实践经验，带研究生就比较成功，因为有实际的理论，不仅可以使自己的水平提得高，而且可以使同学的水平也提得高。拿我们的医学教育来说，如何密切结合临床和实验，提高同学实际动手做的工作能力和科研能力，使同学成为能抓得起，干得来的人才，而不是夸夸其谈的“书生”，我认为是一件十分值得注意的事。

（刘元希整理）