机体防卫机构是怎样知道自己的细胞和外来物的区别的呢？免疫是脊椎动物在进化史中形成的最奥妙的分子识别系统，其代表就是抗体。抗体的非凡的识别几乎所有外来物的能力，难住了好几代的免疫学家，直到有了DNA重组技术才揭开了获得这种非凡能力的遗传机构。但是，身体的自卫武器库中还有其他的武器，较简单一些的，可能是更古老的但直至不久以前还是分子生物学家最难探测的是主要组织相容性抗原。组织相容性抗原不仅因其识别能力，而且因其被识别的能力，特别是作为“自己”还是“异己”的标志为人所知。组织相容性抗原还是引起器官移植时的拒斥反应的原因之一。

长久以来，生物学家就怀疑这些标志是从多细胞生物最初形成器官时的原始识别系统进化来的。最近，由于对这些标志的精确测试，已经弄清楚抗体的组织相容性抗原都来源于相同的远祖识别分子。但是当抗体发展到在觉察和摧毁入侵者方面具有高度特异性时，组织相容性抗原仍然反映着它的原始性——作为有别于其他细胞的强力信号。

组织相容性抗原（和它们的标志）是怎样进化的，在分子生物学家用DNA克隆进行研究中，才刚刚被揭露出来的。这些研究把它们远祖时的秘密全部揭露了出来，免疫学家们相信这可以揭露出整个分子家族进化的秘密。抵抗感染和识别自己之间的关系是这些分子意义的关键点。

移植与免疫之间的根本联系环节是T（淋巴）细胞。T（淋巴）细胞也是一种白血细胞，它与产生抗体的淋巴细胞一样能识别侵入者。它们是怎样进行识别的是现代免疫学难解之谜中的一个。B淋巴细胞是在其表面的抗体分子的帮助下识别入侵者的，但是T淋巴细胞表面则未能证明与之相当的分子。然而，组织相容性抗原的重要性并不在于T淋巴细胞怎样去“看”它们，而在于T淋巴细胞所看到的是什么——因为很可能正是组织相容性抗原。

整个组织相容性抗原系统因为它引起了移植外科中的问题而首先被发现。事实上，人体的每一个细胞都有牢固的表明其身份的标记，这些标记的形式不少于三种不同的组织相容性抗原，定名为A，B，C。每一种都有40个以上的遗传变异、称为多形变异。因此要找到供体组织中有和受体完全一样的多形变态，这种可能性极低，若供体与受体是近亲则机会会好一些。进化造成的组织相容性抗原，使不匹配的可能性尽量增大，这种多形变异在其他细胞分子中是从来没有的。而且T淋巴细胞总是被这些抗原缠扰着。专门攻击外来移植物的T细胞称为细胞毒性T细胞（“细胞杀伤者”）。与带有外来的组织相容性抗原的接触是激发细胞毒性T细胞进入作用的最好方式。

当然，组织相容性抗原的进化并不单纯是为了去挫败外科医生在移植术方面的努力。T细胞与组织相容性抗体纠缠着以及抗原的多形变异的真正原因，在70年代中期由于瑞士免疫学家津克那格尔（Rolf Zinkernagll）及澳大利亚的陶赫提（Peter Doherty）的实验而弄清楚。他们对淋巴细胞的细胞杀伤现象作出了进化意义的解释。即细胞受到病毒感染时即被杀死。因为病毒是不能自身繁殖的，它必须劫持细胞的繁殖机器——细胞的DNA复制机构——才能制造出更多的病毒。因此，最好的防止病毒入侵的办法便是将受到感染的细胞迅速地毁灭掉。被感染的细胞因病毒的侵入在其表面浮现出一些分子来引诱T细胞。津克那格尔和陶黑提所证明的是，这些病毒抗原本身并不足以引起T细胞的攻击，病毒分子必须与组织相容性抗原一起才能被T细胞发现，这样T细胞才能摧毁这些被感染的细胞。根据这项发现，他们提出了T细胞识别的“改变了的自身”假说。根据这一概念，所有的T细胞均能发现组织相容性抗原。如这些抗原是“自己”，T细胞对他们就容忍，但对“自己”构型的任何改变——无论是因为与病毒抗原的联合或不同种类的组织相容性抗原——均会被认为是异物并发起一场迅速的致命的攻击。按照这种观点，移植排斥反应仅汉是正常的清除病毒感染的重要机制的副作用。由于发现了T细胞把“自己”与病毒的特定的联合和特异的外来组织相容性抗原均看作外来入侵者更证明了这一假说。对于T细胞来说，这两者是严格等同的。

但是，为什么A，B，C抗原必须有那么多的变异形式呢？答案似乎是某些组织相容性抗体对吸引T细胞注意病毒抗原的效果更好一些。例如，在某些人，如果流感病毒与某种体细胞抗原的变异性结合比之与其他抗原结合更易为细胞毒性T细胞所识别，如果这对于病毒和被结合的组织相容性抗原都是普遍性的话，如果有广泛范围的组织相容性抗原，那么机体便有更好的机会来确认更广泛范围的病毒。

发展这种多形变异的进化压力可能来自病毒本身。不管怎样，病毒的最高利益是不被识别，因此有些病毒与组织相容性抗原的联合如并不引起强烈的T细胞反应，选择将对他们更为有利。由于病毒产生出更有效的伪装，免疫系统也就在压力下产生出新的组织相容性抗原变异，使病毒抗原再被显露出来。在不断的进化过程中，新的组织相容性抗原变异型不断浮现到表面上。所以当分子生物学家对组织相容性抗原进行无性系繁殖（克隆）时，他们有充分理由预期会见到迅速进化和多形化的征象，研究发现大大超过了他们最初的预期。

最好的了解是观察整个细胞识别系统，其中A，B，C抗原正是它的最严峻壮观的特征。更广义的识别系统至少包括两种另外的淋巴细胞及第二类组织相容性抗原，称为Ⅱ类抗原。人类的Ⅱ类抗原定名为DR及DC；A、B、C抗原构成第Ⅰ类抗原。

Ⅱ类抗原在细胞免疫中的作用至今尚所知不多，因为它们不像Ⅰ类抗原那样无所不在，它只在某些免疫系统的细胞，如巨噬细胞和B淋巴细胞上存在。它们的作用是什么还不清楚。

免疫学家认为：一旦弄清楚Ⅰ类抗原的功能，那么Ⅱ类抗原则一定能起更进一步的作用，参与指导T淋巴细胞的活动。Ⅱ类抗原向调节性淋巴细胞发出信号，而不是向细胞毒性细胞发出信号。被称为协同细胞和抑制细胞的T淋巴细胞决定着抗体与细胞毒性反应的强度（“协同细胞”），和决定这些反应是否发生（“抑制细胞”），它们也需与外来抗原联合起作用，而且它们也罕有多形变异。所有组织相容性抗原的主要的信号作用对它们的多型变异作为了解释。

经过多年来对人类一些家族及小鼠的近亲品系用经典的免疫技术作艰苦的遗传分析，得出二组基因图。这两个图描绘出转译成Ⅰ类和Ⅱ类抗原的全部染色体区，这是一组散开着的基因，称作主要组织相容性复合物（MHC），其中还包括第Ⅲ类基因，这组基因转译成血液中蛋白质的补体成分，帮助抗体摧毁感染性的（微）生物。遗传学家们现在的研究方向是对MHC中的这三族基因进行无性繁殖（克隆），但小鼠的第Ⅰ类基因研究取得了最大的进展。这方面的研究对这组基因复合物的进化史给出了重要的启示。加利福尼亚理工学院的霍德（Seroy Hood）领导下的强大的研究组用分子探子的方法首先揭露了MHC的秘密。作为对MHC进行克隆以前的确定该区域的详细结构的一步，霍德及其同事们应用放射性示踪原子标记的一种Ⅰ类基因的复制品作为探子的标准技术去对BALB/C品系的小鼠MHC的全部Ⅰ类基因的部位进行鉴定。根据基因图，小鼠最多有8或9个Ⅰ类基因，3或4个是经典组织相容性抗原基因，另外大约4个是用特殊技术测出的淋巴细胞分化抗原与组织相容性抗原极相似而仅有细微差别的基因。霍德及其同事却发现对应于Ⅰ类抗原有36个基因。

当其他研究组开始报道对另外一些小鼠品系，人及猪的Ⅰ类基因的研究后，才弄清楚霍德无意地竟选用了所有的基因中最复杂的MHC去进行克隆。然而所有其他的受试生物也都有大约20个这类基因，而即使是20个也超过了免疫学家们用经典技术画出的两倍。为什么免疫学家们错漏了这些基因呢？这些基因遗传什么呢？

霍德小组的斯坦梅兹（Michael Steinmetz）的研究对第一个问题提供了可能的回答，根据对“额外”基因的更深入的检测，他发现了所谓假基因。最初发现的假基因是与血红蛋白基因族联系着的。后来，又发现了与许多基因联系在一起的假基因，普遍认为假基因是一种进化中的废品，是真基因的意外的复制品。它们因为各种突变而失去了能力，不能再制造蛋白质。虽然这段DNA片段对于细胞毫无用处，但在细胞分裂时仍然被复制，并世代相传下去。在成对染色体的正常物质交换时（如制造性细胞（精子或卵）时），基因族特别容易发生这种复制。若许多相似的基因并排列，某一基因可与另一边的同家族中的错误基因并排，这样便引起了下列结果：一个染色体发生了复制，而另一边染色体则出现相应的缺失。缺少遗传信息的染色体繁殖的后代似乎不能继续繁殖并存活下去，而对那些获得额外基因的复制昂的后代并无致病作用。

一个基因家族含有一或二个假的有关基因情况也非罕见，MHC这种情况似乎特别严重。这类结构者的堂兄弟似乎也都带着假基因，并在相当一段进化时期内具有显著的决定作用。假基因并不限于小鼠的奇异品系，有假基因的人与猪也很普遍，这提示，具有假基因并不只是遗传废品的积累，虽然它们是这样开始的，而是给出某种遗传优势。现在大多数分子遗传学家认为：这种优势可能是促进MHC蛋白的多形变异。

这种信念的由来是因为：发现了Ⅰ类基因具有相互交换的习性。这种倾向可在MHC基因突变体的特定特征中见到，在近亲品系小鼠中这种突变体随时均可出现。纽约爱因斯坦医学校的纳坦森（Stanley Nathenson）第一个发现了一种难以解释的倾向一在不同的小鼠中独立的发生相同的变异。根据美国国立卫生院（NIH）的赛德曼（Jonathan Seidmian）等及伦敦国立医学研究院的弗拉凡尔（Richard Flavell）对一个突变基因的DNA进行细致的研究看来，这一现象甚至更为特异。后来弄清楚，基因并不仅仅是某一点突变——遗传复制的一个核苷分子的改变——而是一大堆突变：与另一个Ⅰ类基因的对等区精确对应的一个突变区。

这种突变可能采取两种方式中的一种。最简单的情况是在产生性细胞的减数分裂期，基因重组可产生中间基因。在交换过程中，某一基因的半个与在第二个染色体上的邻近的半个基因接合，赛德曼和弗拉凡尔发现这种改变的最可能的解释是，在基因的中部所发生的改变涉及到自动纠正复录错误的校正机制。细胞具有自动的系统（酶类），这些酶类将新复制出来的DNA副本与原来的DNA相比较，确定副本是否与原本完全相同。若两个相似的基因正好并列着，其中之一正在被复制，校对酶可读出错误的“原本”，并用供纠正原本复本的邻近DNA的部分来置换和纠正，这个过程称为基因转化（gene conversion）。

对于MHC来说重组与基因转化两个过程的混合一直进行着，由此产生新基因和改变旧基因。额外基因代表着潜在的多形变异，促进真基因的多样性，因此即促进着复制的抗原的多样性。如果假基因的无能的部分被受到纠正的片段取代并与另一基因的功能部分匹配，那么甚至假基因也可恢复活性。这一过程代表了在环境压力下突变改变物种的基本机制中最迅速和有效的方式。

机体防卫机制与入侵病毒之间的战争磨砺着MHC的进化过程使之完善，以其基因和假基因的展开式地混合，复制与进化失真提供了构成许多其他基因的进化基础的具体过程。根据标准的理论，所有这些基因家族均通过基因复制进化着。其中某—个基因，脱开了选择的压力，成为过往的旅客被细胞携带着，飘离了它原来的功能，但在时间的旅程中进化出刺的有利的特性，然后又恢复了积极的作用。显然，这类过程是不规则的。许多复制的基因飘离其原来结构很远成为无用，以及所有的基因均通过一段无用期，所以基因家族必须包括无功能的复制品，如同在Ⅰ类基因家族中大量见到的那样。这个假说的力量与吸引力在于：工作着的基因并不必须在细胞和机体内携带着功能的同时经过进化的中间阶段。当复制的基因进化成新基因时，原来的基因仍然保留着它自己的功能。新基因可能比旧基因能更好地执行功能——例如，复制新的或更有效的组织相容性抗原——或者执行十分不同的功能——如复制抗体。

目前生物学家已对组织相容性抗原进行克隆。这些基因至少为了解这些分子的古代家族提供了机会，而且也只对它们的最近的子系，抗体提供了了解。使克隆基因突变并将这种改变了的基因插入正常的细胞，利用这种方法可以打断免疫系统的信号符码，可以了解移植排斥的本质以及免疫疾病的原因。

[New Scientist，1983年7月]