帕金森（Parkinson）氏病是一种慢性进行性神经变性疾病，病理以黑质的神经元脱失为特征。该病很少在50岁之前发病。但作者在82年治疗过一组青年吸毒成瘾者，他们都具有典型的帕金森氏病三联征：运动缓慢，震颤和肌肉僵直；其他体征如油脂分泌过多，小字征也都存在。病情严重而且不可逆。从患者身上找到的唯一的关联是他们在近期用过一种新的人工合成海洛因。经鉴定其化学成分是1 - 甲基 – 4 - 苯 - 1，2，3，6 - 四氢吡啶（I-methy1-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine），简称MPTP。现已明确，MPTP引起与帕金森氏病相同的临床综合症。这是最引人注目的神经毒物。

灵长类动物的帕金森氏病模型

由于MPTP中毒产生的临床症状和体征与帕金森氏病如此雷同，很快就联想到用这种化合物来建立动物模型。已观察到非人灵长类动物对该化合物同样敏感，建立了罗猴和鼠猴的帕金森氏病模型。该模型的建立对研究黑质纹状体系统在运动中的确切地位，灵长类动物慢性失神经对纹状体多巴胺受体的影响，新型抗帕金森氏病疗法的快速试验等提供了广泛的用途。另外，它对实验性研究长期应用多巴胺前药和多巴胺激动剂所致的副作用也有价值。

令人惊奇的是，啮齿动物初看起来对MPTP不敏感。实际上，如按照判断神经毒物的严格标准：即产生持久的结构、神经生化和行为效应的改变，尚无实验性啮齿动物满足这些要求。但有报道MPTP对小鼠纹状体多巴胺有排空作用，并引起结构的改变。行为方面的观察还有待报告。

神经生物化学和药理学

MPTP几乎对所有实验动物如灵长类，犬，大鼠，小鼠，豚鼠和蛙都能产生纹状体多巴胺排空效应。但这种效应并不等于就是MPTP的神经毒作用。因为MPTP明显地引起一系列可逆性药理效应，而这些效应可能与急性细胞坏死无关。例如，在灵长类动物，MPTP能引起中枢神经系统中去甲肾上腺素，多巴胺和五羟色胺浓度的急性变化，但在3个月，仅脑脊液高香草酸（HVA）浓度仍低下，HVA水平低下基本反映了黑质神经细胞的死亡。换句话说，MPTP的多巴胺排空效应并不反映神经细胞的损害。

用小鼠突触膜制备研究发现，MPTP是五羟色胺摄取抑制剂，它也阻止多巴胺的摄取，尽管这种作用不如对多巴胺释放抑制的作用明显。

组织学研究

所有的组织学研究（包括一例可能的人MPTP中毒的组织学检查）均报告MPTP选择性破坏黑质致密带的神经元。脑的其他区域的损害比较分散，包括蓝斑和多巴胺能腹侧背盖部区域。的确，MPTP是第—个选择性作用于儿茶酚胺神经元底物的神经毒物。应用MPTP 5天后，荧光技术显示黑质纹状体通路的神经轴突明显肿胀和变性，伴有纹状体中神经末梢和黑质神经元胞体的荧光脱失。另外，纹状体中的酪氨酸氢化酶染色也缺失。

低等动物的组织学改变不十分明了。大鼠无黑质细胞的脱失；但Heikkila等报告小鼠有这种病理变化。Hess等应用Fink Heimer和辣根过氧化物酶（HRP）技术证实了MPTP引起小鼠神经末梢的损害。如果细胞体脱失仍难以肯定的话，小鼠神经末梢可能就是首当其冲的牺牲品。此现象具有特别的意义，因为它可能提供了一种部分性而且多半是长期的神经元受损但细胞不死亡的模型。另外，对查明一系列人类日益增加接触的成瘾吸毒药和环境毒物也具有特别的意义。

MPTP的作用机理

在体外和体内实验中，MPTP能迅速地转换成带电荷的吡啶类物质1 - 甲基 - 4苯吡啶（MPP⁺）。通过系统给予鼠猴毒性剂量MPTP，转换发生在除眼以外的所有脏器和脑区。带电荷的MPP⁺滞留在中枢神经系统内，很可能被捕获于神经元内，因为脑脊液中无MPP^+。

在体外试验中观察到单胺氧化酶（MAO）抑制剂优降宁阻止MPTP向MPP⁺的转化是第一个重要的线索。在小鼠和猴的体内也观察到同样效应。Deprenyl是一种选择性MAO-B抑制剂，能阻止MPTP的转化；而MAO-A抑制剂氯吉灵则不能。这提示主要是MAO-B参与了MPTP向MPP⁺的转化。MPTP充当MAO底物的方式与苄胺（Benzylamine）几乎完全相同。MPTP可能是MAO-B的竞争性抑制剂，MAO-A的非竞争性抑制剂。

越来越多的资料证明这个生物转化是产生神经毒性的必要步骤。如去除MPTP含氮环上的4-5双键，则不能转化成MPP⁺，也就无任何神经毒性。在给予MPTP前用MAO抑制剂预处理，则能阻止MPTP对啮齿动物的多巴胺排空作用，阻止灵长类动物致Parkinson效应和失神经变化。优降宁也能阻止MPTP对大鼠胚胎黑质神经元组织培养的神经毒性。在灵长类动物，经优降宁处理，阻断了MPTP向MPP⁺的转化，导致了相当高的MPTP浓度。这提示MPTP本身不是毒性物质。

所有这些发现说明MPTP转化生成MPP⁺是产生毒性的重要步骤。有人假设在MPTP向MPP⁺转化的过程中，形成了一个高度活性的中间物。用大鼠微粒体匀浆作的一系列精细实验，已查明中间物是1 - 甲基4 - 苯 - 2，3 - 双氢吡啶（MPDP⁺）。MAO-B参与两个反应中的前一个反应，即MPTP生成MPDP⁺反应，MAO抑制剂不阻断第二个反应，即MPDP⁺向MPP⁺的转化。另外有人假设，自由基或过氧化物之类的毒性副产物调节MPTP生成MPP⁺的过程。虽然这两个假设非常有趣，但都不能解释该化合物的毒性选择性，因为MPTP生成MPP⁺反应发生在已研究的几乎所有的组织。

解剖和种系的选择性

MPTP的选择性神经毒性仍是一个谜。虽然理论性假设不少，尚不能自圆其说。其中，多巴胺神经黑色素可能是解谜的关键。它在黑质中含量高，MPTP对人工合成或眼的黑色素具有相对的高亲和率，但邻近的腹侧被盖部多巴胺神经元和含色素细胞亦相当丰富，却免遭受累。多巴胺本身可能是毒性机制中的主要因素，但其他脑区包括下丘脑的多巴胺似乎不受破坏。另外，在给予MPTP之前用甲基酪氨酸并不能阻止MPTP对小鼠多巴胺排空作用。作者发现，系统给予鼠猴中毒剂量MPTP后，MPP⁺选择性聚集在黑质，首次证明了黑质神经元对该化合物的反应性不同。如果这仅是数量上黑质中的MPP⁺浓度高的缘故，那么就应该预料肾上腺也要损害，因为后者的MPP⁺浓度是身体其他组织包括黑质的3倍。仍有可能，在黑质中生成了其他未知的化合物，因为MPP⁺只占中枢神经系统中注入的放射性化合物的80%。

Javitch等证明MPTP在人脑的尾核、黑质和中缝核中有高度的结合点密度，但在大鼠的黑质和尾核仅显示轻度的结合点密度，在下丘脑和其他脑区较高的摄取。Parsons和Rainbow发现大鼠MPTP放射自显影图谱与已知的MA0分布非常一致。氯吉林很强烈地抑制MPTP的结合，说明主要是MAO-B参与了结合过程。Chiba等认为这可能是由于大鼠95%的神经内酶是MAO-A。与此相比，人脑30%的突触内MAO-B在尾核。因此，在大鼠MPP⁺可能在脑胶质细胞内生成。MPTP转化生成MPP⁺之所以损害灵长类动物，是由于这个过程发生在神经细胞内而不是在胶质细胞内。这同样也解释了Markey的观察：MPP⁺迅速从啮齿动物脑内消失，提示捕获仅发生在神经元内而不是胶质细胞内。另有一种不同的假设认为，在灵长类动物（包括人），MPTP向MPP⁺的转化主要发生在胶质细胞。Javitch等观察到，MPTP而非MPP⁺被多巴胺回摄取系统以类似于多巴胺本身的速率主动回收。胶质细胞生成的MPP⁺能选择性地聚集在黑质，导致神经毒性。但尚未明了为什么这种聚集不出现在纹状体或中枢神经系统其他多巴胺神经元区域。

对帕金森氏病的启示

恐怕该研究对帕金森氏病最令人兴奋的前景是，通过阐明MPTP的作用机理为探述特发性帕金森氏病的细胞死亡机制带来了光明。另外，对MAO在MPTP神经毒性中重要性的认识大大激发了研究MAO在帕金森氏病中作用的兴趣。MAO抑制完全防止灵长类动物的临床Parkinsonism症和黑质细胞死亡的事实，结合观察到MAO-B抑制剂Deprenyl可能减慢帕金森氏病的进程，已经引起了前瞻性研究的兴趣，旨在了解是否帕金森氏病的进程能够改变。这代表了一种新的治疗策略，对于长期用L-DOPA出现进行性剂量限制性副作用来说很受欢迎。如果早期干预能减慢或停止细胞死亡，这将是一个重大的治疗进展，因为大多数病人当黑质细胞死亡达80第时，临床刚开始出现轻度症状。MPTP或一种类似物质能以内源性或外源性毒性对帕金森氏病直接作用吗？孪生儿中的帕金森氏发病率低提示该病非遗传性。另外，已明确MPTP能通过吸入或皮肤接触致帕金森氏。有人假设在青中年时期可能有一种环境毒物侵犯黑质，这种环境毒物可能是MPTP或类似的化合物，引起了黑质神经元和纹状体多巴胺的部分排空，但尚不足以达到出现症状所需的80%的损害。这种毒物作用，以及随着年龄增长而缓慢进行的纹状体多巴胺减少，可能会在多年后，一旦纹状体多巴胺减少到80%临界阈值时便出现临床上的帕金森氏病。

作者正在随访一批接触过MPTP的青年吸毒者，这些人目前尚无症状，但可以推测其中很多人已有一定程度的黑质损害。如果这些初步的观察随着时间的推移而证实的话，就能确认一条新的重要的概念：单个有限时间的神经系统侵犯能够启动一个缓慢进行的神经变性过程，而这种变性过没可能在数年后才表现出来。

[Trends in Neuroscience 8（2）：79，1985年]