常常发生这种现象，癌症患者给予阿霉素或14 - 羟正定霉素，症状减轻，然而患者又会复发，不久对开初破坏肿瘤细胞的药物失效。

科学家怀疑，发生许多例这种现象，是癌细胞重新生长，并学会了如何避开药物的结果。经组织培养进一步研究了这个问题。产生抗药性的细胞表现在打开和放大的基因当药物一插入就把药物泵出。一旦培养的癌细胞抵抗一组无关药物中的一种，它们也能抵抗其他种药物，这种药物包括阿霉素，长春碱类、放线菌素D，它们共同的特点是难溶于水，而化学结构和杀死癌细胞的作用途径不同。

1971年June Biedler及其同事，将生长着的癌细胞暴露到放线菌素D中，并选择产生了抗药性的细胞，他们选出的细胞也对其他药物有抗药性。同时Victor Ling选择了突变影响了微管的癌细胞，并将其置于长春碱类和秋水仙碱中，药物结合到微管，最后这些细胞对各种抗癌药产生了抗药性。由此，使研究人员联想到患者将发生什么？Biedder和Victor Ling开始追逐到当细胞产生抗药性时，生化发生了什么改变？

研究人员不久发现了对多种药物产生抗药性的细胞，并不可能像对药物敏感的细胞那样会累积药物。他们将有抗药性的细胞置于游离药物的溶液中，药物从细胞中释出比在敏感细胞中快得多。如果用一种物质使产生抗药性的细胞中毒，防止药物从细胞膜的化学泵泵出，抗癌药物就可以保留在细胞内，然后，研究人员把毒物除去，抗癌药物又从细胞中释去。

Ling集中研究了P糖蛋白：并试图证实它对多种药物产生抗药性的相关性，这种蛋白越多，产生抗药性的能力越强。近来他们制成了这种蛋白的单克隆抗体，并用它克隆蛋白抗体识别密码的基因。他们发现称作P170的基因被放大，在产生抗药性的细胞中，细胞有成倍的这种拷贝。

Igor，Roninson等直接在仓鼠细胞中观察了产生抗药性细胞的基因变化，他们采用Roninson研制的技术，去发现和克隆放大的基因，他们发现放大的基因或基因族被放大了20 ~ 60倍，信使RNA（mRNA）大约长5 Kilobases，但这些基因是否和Ling氏基因和膜蛋白相关还不确切。

一些研究人员选择了人肿瘤细胞KB，采用Roninson技术将KB细胞中放大了的DNA序列取出，用Roninson基因探针确定了这些系列和仓鼠的一样。

利用来自仓鼠有抗药性的细胞探针，进一步证实人细胞中，和抵抗药物基因相符的mRNA是超常表达的。人的细胞只要略微对抗癌药物产生了抗药性，mRNA就过渡表达，似乎基因的活性也产生，当细胞抵抗药物的能力更大时基因出现成倍拷贝。

但这些实验仍然没有说明放大的基因是否是抵抗药物所必需的。为了证实这一点，Ling和Housman，及Gros分别将具有抗药性仓鼠基因的DNA或染色体转移到鼠细胞，发现这样可使鼠细胞产生抗药性。Pastan和Gottesman证实将人抗药性的基因转移到鼠细胞，鼠细胞也有抗药性。Ling利用膜蛋白的单克隆抗体，发现了这些抗药性基因的表达。

还有证据表明，情况并不如此简单，抗药性可能涉及更多的基因，并且不同的细胞通过各种途径控制抗药性的程度。Gros发现两段DNA和mRNA和抗药性相关。并说明这座可能是最后两个基因或是拼接了的单一基因。Borst等证实，多达5种不同的DNA片断，可能和抗药性细胞中5种抗药性基因相符。

Borst等强调，添加的基因并不直接涉及抗药性的问题，而是当抗药性基因放大时，它们执行信使的义务。他们还说明，被放大了的基因族的成员，对细胞抵抗不同的抗癌药物有关。

自然，至今还有许多难以解答的问题。许多研究人员企图分离带有抗多种药性基因密码的片断，并将其转移到敏感的细胞，如果一个基因可使细胞对一些药物产生抗药性，那么就可以证实单一个基因是对多种药物产生抗药性所必需和充分的条件。

另一个问题，是否出现在细胞中的现象也会出现在人抗药性的肿瘤细胞中，目前研究人员已有抗药性的DNA片断探针，他们可以观察到人肿瘤细胞是否也是因基因过渡表达开始，然后放大了基因。Ling的资料说明，一些药物治疗了的肿瘤细胞有P170的表达。

如果对多种药物的抗药性机制不了解，能够克服抗药性的问题吗？由于这个问题涉及细胞表面蛋白，制造一种中止抗药性的抗体是可能的，如果我们能除去这种蛋白，细胞大概可以重新对药物敏感起来。

[Science，1986年，231卷，No. 4735]