顺铂（Cisplatin）是一种比较成熟的化学抗癌药，已经得到广泛的应用。但它有明显的副反应：对肾脏有显著的毒性，恶心呕吐，对神经系统亦有损害。现在人们正在合成第二代药物——卡波铂（Carboplatin），异丙铂（Iproplatin）和螺环铂（Spiroplatin）。这些药物的抗癌活性与顺铂类似，但毒性较低。

1969年，洛赛贝（Rosenberg）和范坎普（Van Camp）发现顺铂（Cisplatin），顺－ [PtCI₂(NH₃)₂]具有抗肿瘤活性，引起了人们对金属络合物，特别是铂络合物的药理学产生了极大兴趣。1971年，顺铂的第一次临床试用证明，这种化合物对好几种人体肿瘤都有疗效，但也有副反应，如肾脏损害，恶心呕吐，即使剂量很低（20 mg/m²体表面积）亦是如此。

为了减小这种毒性反应，英国伦敦皇家马斯顿（Royal Marsden）医院和美国好几个中心的临床医生，最先对各种剂量进行了试验评定，但一直没有结果。直到1977年，纽约斯隆 · 凯特林（Sloan Kettering）癌症中心的克威特考维克（Cvetkovic）才证实，病人在补液治疗前后用24小时内缓慢输注药物的方法可以大大放宽对肾脏的毒性剂量，可以用到120 mgm^-2。之后，美国研究公司获得了Bristol-Myers对生产这种药物的许可证。1978年美国政府正式批准用该药来治疗睾丸和卵巢肿瘤。在国际上，英国于1979年，日本于1984年也相继批准使用这种药物。现在这种药物也用于其他肿瘤的治疗，特别是膀胱以及头部和颈部的肿瘤。这些肿瘤现在除了采用顺铂与其他药物结合治疗外，亦可采用外科手术和放射疗法。不过，对睾丸肿瘤的病人来说，顺铂的问世使病人的长期存活率从20%提高到了80%。

顺铂同系物

由于许多病人受所患肿瘤（卵巢癌）或以前病史的影响，肾功能已有损害，他们一般不能耐受顺铂按规定的有效剂量进行治疗。因此，尽管期对化学结构与抗癌活性关系方面的研究，是想找出一组具有抗癌作用的铂络合物，但到七十年代后期，筛选顺铂同系物的目的主要是来评定它们的相对毒性和药理作用，而不单是抗肿瘤活性，以找出一种毒性较顺铂小面临床抗癌效果至少与它相当的同系物。

设计铂抗癌络合物的基本法则，是由美国密执安州立大学洛赛贝领导的小组建立的。他们提出的基本结构是一种顺式结构的中性双氨或伯胺络合物。之后，世界上有好几个研究小组打算来确定比较详细的化学结构与抗癌活性的关系。其中最著名的是伦敦大学学院托拜（Tobe）教授的工作。他的小组所做的试验证明，对于带脂环胺的顺 – [PtCl₂(胺)₂］络合物的同系物，其抗肿瘤活性随环大小的增加略有下降，但对人体总的毒性则明显下降。

环戊胺同系物的治疗比率（毒性与有效剂量之比）为200，而顺铂（1）的比率仅为8（利用ICR，ADJ/PC6A老鼠实体肿瘤数据）。这一系列化合物虽然在氯仿中的溶解度是一样的，但它们在水中的溶解度，从C₃至C₇可以下降三个数量级。所以环戊胺络合物的溶解度很小，对它无法进行有效的临床研究。托拜另外还利用氯或过氧化氢使铂（Ⅱ）同系物氧化制备了一组铂（Ⅳ）的络合物。这组络合物中有好几个的毒性要比铂（Ⅱ）同系物小得多。简单的原因是由于Pt(Ⅳ)d⁶构型的取代动力学惰性所致。这种特性引起了人们对这一系列中水溶度最大的一种化合物，Iproplatin（JM-9）（3）的兴趣。不过，分子量较大的胺不符合上述这种关系，因为许多C₅，C₆胺铂（Ⅳ）络合物的LD₅₀值要比铂（Ⅱ）同系物低（LD₅₀是指试验动物中50%死亡的毒物剂量）。

克里（Cleare）和霍歇尔（Hoeschele）早期曾报道过一组具有抗癌活性和低毒的螯合丙二酸盐（mal）络合物，顺 – [Pt(mal)胺₂］。与托拜的发现联系起来，就引起了对顺 – [PtX₂(胺)₂]络合物的大量比较研究。式中的X可以是螯合的二羧酸盐，也可以是单官能的卤化物、羧酸盐和硫酸盐配位体。这项研究的目的，是为了评定在标准筛选试验中，等毒剂量下胺和阴离子配位体对铂络合物抗癌活性的影响。

以前，在美国所进行的许多研究曾采用过多种不同的试验方法。肿瘤类型对铂化合物的敏感性是有差异的；另外其它许多变数，例如用什么动物做试验，给药的途径和方式，以及肿瘤移植的部位等，也都会给比较研究带来困难，并常常使结果混淆。当肿瘤移植在腹膜内（ip）腔（腹中器官之间的空腔）而不是表皮下（SC）（皮肤下面），并在腹膜内注射试验化合物的情况下尤其如此。例如移植在腹腔内的白细胞瘤（如L1210），由于与注射在腹腔内的铂络合物接近，所以这部分的肿瘤细胞可被杀死。而表皮下的肿瘤（如ADJ/PC6A），则必须当药物从腹腔内被吸收后，并经过体内循环传送才能对肿瘤产生作用。每次抗肿瘤筛选试验的统计显著性水平也一定要考虑。对L1210肿瘤，将动物治疗组（T）和对照组（C）的平均存活期进行比较得到T/C（百分率）值。无抗癌作用，无毒性的化合物的这个值为100±25%。不过，在新的一些研究工作中，鉴定有抗癌活性的一些化合物时，是以等毒剂量下，与具有抗癌疗效的对照组，如顺铂组是否相当作为一个判别标准。这样，对L1210筛选试验，就要求T/C的百分率大于150后才能对化合物作进一步的测试。

毒性研究

1977年以前发表的对试验动物毒性的评定数据，是致死率以及铂在主要组织和器官如肾、脾和肝脏中的分布数据、布拉德尼尔（Bradner）等人报告了顺铂对肾脏和骨髓极量毒性的临床经验，并通过测定血中的尿素氮含量和白细胞计数来评定试验动物所受的毒性。

对顺 – [PtX₂(胺)₂]抗癌活性和毒性的比较研究是英国Johnson Matthey和美国Bristol-Myers两个机构协作计划的一部分。在这项研究中，对试验对象采用一次剂量和9天分日剂量用药，筛选出了许多具有抗癌作用的化合物。但更为重要的是毒性试验。这些试验考明，就一般情况而言，这些顺铂的同系物对肾脏的毒性较小，但对骨髓的毒性与顺铂相当或较大。不过这种毒性的出现较顺铂来得缓慢。

另外，有6种化合物用小猎兔犬进行了试验，结果表明，某几类铂的络合物可以延缓或明显减少呕吐反应。将这些结果与顺 – [PtX₂(胺)₂]中阴离子配位体（X）的水解化学的研究结果联系起来，就得到了克里所假设的关于水溶性顺铂同系物抗癌活性，毒性（特别是对肾脏的毒性）和剂量要求这三者的一般关系。X为H₂O或SO₄的同系物的化学性质比较活泼，在低剂量时就具有抗癌效果，但毒性较高。X₂为螯合丙二酸盐的化合物不易水解，它们的抗肿瘤活性，虽然比起带有较不稳定的X基团的化合物来需要较高的剂量，但对肾脏的副反应较小。铂（Ⅳ）络合物的情况与丙二酸盐相类似。顺铂的毒性和抗癌活性与活泼的X基团有关，但化学活泼性介于上述两者之间。而顺 – [PtCl₂(胺)₂］络合物的化学活泼性与顺铂相当，但对肾脏的毒性和抗癌活性较低，与丙二酸盐相似。总之，这是通过对这三类化合物中1 ~ 2个代表性化合物进行临床研究得出的结果。

抗癌活性测试

到1978年为止，NCI，ICR和Bristol-Myers三个机构，利用对顺铂药敏作用有明显差异的多种肿瘤进行试验，筛选了800 ~ 1000种顺铂的同系物。对少数几种化合物，特别是［Pt(mal)(1，2 - 二氨基环乙烷)］，在威德列（Wadley）研究所（达拉斯）还在个别或很少数病人身上作了临床试验，不过没有进行详细的药理学研究。

因此机构利用移植在丧失免疫功能的老鼠身上的人体坚实表皮样支气管癌（P246）（肺癌），对7种同系物与顺铂作了详细的药理学比较研究，以评定它们的抗肿瘤活性。试验化合物的活性用比较试验结束后试验组和对照组动物肿瘤的平均重量来测定。这种称作为异种移植的肿瘤，目前被用作人体癌的一种相近模拟物，尽管老鼠的免疫系统必须抑制，以避免对外来组织的排异反应。

在这项研究中除了观察老鼠体重的改变，腹泻发生率，以及对主要器官如肝、肾、肠作病理组织切片外，主要是评定对肾脏和血细胞的毒性。所得的结论是，只有卡波（Carbonplatin）（JM-8）是对P246肿瘤具有高度活性，且在所用剂量下无毒性反应的化合物。另外也只有JM-8这种络合物对肝无副作用，且无腹泻发生。但对血中性粒细胞（白血细胞）数有抑制作用。另一种丙二酸盐络合物亦见如此情况。

在这项研究的基础上，ICR机构开始对这些药物进行全面的临床前毒理学试验，亦即临床研究的第一阶段。设计这项研究的目的，是通过对一些常规治疗无效而本人又表示愿意参加试验的病人进行观察，来确定人的最大耐受剂量以及有关的毒性反应。第二阶段的研究是确定这些药物对标准治疗无效的病人的抗肿瘤效果。第三阶段试验是将这种新的治疗方法与常规方法进行比较，以确定这些新药的独到之处。

卡波铂（Carboplatin）

对卡波铂每隔三或四星期以一次剂量重复给药进行第一阶段试验，结果表明该药的极量毒性是对骨髓的损害。主要的表现是血小板数减少，治疗20天左右后这种作用最明显。血白细胞减少和贫血不显著。此药对肾脏无毒性，故给药时不必进行补液。但此药仍有恶心和呕吐副反应，不过没有顺铂那样严重，故在英国医院中已将该药用于门诊病人的治疗。

上述这些结果后来在其他几个国家中也得到了证实。卡波铂的最大耐受剂量，视病人体质和剂量分配情况估计在300 ~ 500 mgm^-2之间。对卡波铂的药物动力学作为第一阶段试验的一个部分也作了研究。血浆中总铂和游离铂（未与血浆蛋白结合，用超滤法不能分离出的铂）的含量用计算机进行解析，表明是一种两相衰减体系。在药物输注后前四小时中，用高效液相色谱（HPLC）进行分析测定，证明血浆中几乎所有的游离铂仍是卡波铂。经过24小时后，大约有65%的剂量在尿中排泄，且其中一半左右为卡波铂。

根据这些明显反映抗肿瘤活性的结果，临床医生对一些晚期卵巢癌进行了第二阶段的研究。这项试验有28个经过其它深度治疗（单用细胞毒素药或结合放射治疗）的病人参加，总有效率为25%。证明卡波铂对卵巢癌是一种有效的药物，可以进行靖三阶段随机化的对比试验。

对卡波铂毒性反应的研究后来超出了第一阶段试验所包括的内容。病人虽然接受了好几种剂量（最多为9种）治疗，但未发现有累积反应。值得注意的是，参加这项试验的所有病人以前都接受过顺铂治疗，其中四人完全耐受了这项治疗。这就表明顺铂和卡波铂之间不存在完全的交叉抗药性。迄今为止的所有证据都表明，顺铂和卡波铂的作用机理是相同的，对DNA的损伤亦相同。这可能反映了这两种药物的动力学过程和分布情况是不同的。

第三阶段的随机化试验是将卡波铂与顺铂以高剂量一次给药进行比较。这项试验已在英国皇家马斯顿医院进行了一段时间，目前已停止病人入院登记。有关这项试验现在已发表了大量的结果。1985年8月Bristol-Myers提出了一些初步的数据，并将详细情况提交给DHSS，申请卡波铂产品的生产许可证。这项研究的主要结论是，卡波铂用于治疗卵巢癌的效果与顺铂相当，但对肾脏、听觉和神经系统的毒性均很小，胃肠道功能紊乱也不严重。

用卡波铂治疗许多其他癌症的第二阶段研究亦已开始进行。单用卡波铂或与一种有机药物etoposide（VP16）即（prodo-phyllotoxin——一种天然产物）联合应用来治疗小细胞型肺癌效果良好（比用顺铂治疗的效果好）。不过对某些癌症（如膀胱癌和宫颈癌）的有效率不如顺铂。所以卡波铂与顺铂的临床疗效是不一样的。这亦可能是它们的药物动力学和分布差异所致。

异丙铂（Iproplatin）

Bristol-Myers进行临床试验的第二类顺铂同系物是异丙铂（Iproplatin）（JM-9）o对这一化合物的许多临床前期的评定是在罗斯威尔 - 派克（Rowell Park）癌症研究所进行的。ICR也作过这方面的评定。与卡波铂类似，异丙铂经动物试验证明其抗肿瘤活性与顺铂相仿，对肾脏的毒性很低，呕吐反应也较轻，惟对血白细胞数仍有抑制作用。

英国Johnson Matthey曾对异丙铂的化学性质作过研究，发现这种物质易成溶剂化形态的结晶，特别是从铂（II）前体与过氧化氢反应中分离出来时尤其如此，它是一种半过氧化氢合物。对这种化合物早期的许多评定是采用过氧化氢合物进行的。但后来的临床试验用的是非溶剂化产物，这样可以消除由于过氧化氢存在所带来的复杂性。在罗斯威尔 - 派克，以及后来在基督教医院（曼彻斯特）所作的第一阶段评定结果表明，异丙铂的毒性与卡波拍相类似，但最大耐受剂量略低，胃肠道反应（恶心呕吐，虽不如顺柏严重）和腹泻较明显。

曼彻斯特的临床试验一直进行到第二阶段对卵巢癌的研究，结果表明异丙钴对治疗这种肿瘤是有效的，总有效率为46%。虽然没有作长期随访，但这一结果与上述卡波铂的结果之间不能说有明显的差别。在罗斯威尔 - 派克进行的第二阶段评定结果表明，该药对小细胞型肺癌亦有疗效。对卡波铂和异丙铂同顺铂，以及它们两者之间的相互比较作进一步评定，这是Bristol-Myers正在组织和发起，并准备与欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）协作进行的一项重要的多中心临床试验课题。

螺环铂（Spiroplatin）

近年来进行临床试验的第三种化合物是螺环铂（TNO-6），1，1 - 二（氨甲基）环已浣硫酸铂（Ⅱ）水剂。这种化合物最早是由荷兰TNO应用化学研究所合成的。这种络合物与卡波铂和异丙铂不同，它的动力学活性要比顺铂高，因此第一阶段研究中的最大耐受剂量相应较顺铂低。该药的极量毒性亦是骨髓损害，但病人尿液中有蛋白出现，说明对肾脏亦有毒性。

第二阶段的试验最早是在欧洲的一些医院中开始的，有200位病人参加了试验，涉及的肿瘤范围较广。重复剂量治疗遇到的问题是肾脏损害，用补液方法也不能克服。由于同卡波铂比较起来，它的疗效和发展前途不大，所以到1984年底Bristol-Myers已停止对螺环铂进行临床研究。

第三代药物

对铂的许多其他的化合物虽然也一直在进行第一阶段的临床试验，但主要的工作仍集中在卡波铂和异丙铂方面。目前用卡波铂已治疗了2000个病人，估计从1986年开始这种药物会正式公布使用。对异丙铂的主要工作，是验证这种药物对一些对顺铂有抗药性的肿瘤，如小细胞型肺癌的疗效。目前对这些药物除了改变给药方式以增加病人对高剂量的耐受性外，将它们与放射治疗协同结合使用是目前比较活跃的一个研究领域，特别是在北美。

在前20年中虽然顺铂的同系物估计已合成了2000种，但现在已发展到对第三代络合物的研究。这些化合物与卡波铂和顺铂（动物试验中最有效的药物之一）比较起来，单位剂量有较高的活性。此外，目前正在利用一些天然产物或“生物分子”作铂的配位体，来评定试验一些能够口服或者能与免疫球蛋白相结合的化合物。

美国密执安大学的早期研究表明，其他一些重金属，如铑虽然亦有一定的抗癌活性，但仍以铂的活性为最大。后来，NCI对重金属的研究评论也证实了这一点。不过从最近发表的关于金的磷化氢络合物的抗肿瘤活性的资料来看，其他重金属化合物的药理学，到1990年代可能会成为一个活跃的研究领域。

[Chemistry in Britain，1986年第11期]