体细胞基因置换以治疗遗传病可能即将付诸研究了。基因治疗只是类似外科手术或药物治疗的旨在逆转疾病进程的一种方法，还是它会带来优生学重新抬头的威胁？

随着重组DNA技术的出现及其在医疗实践中的应用，人类遗传学进入了一个激动人心的新时期，遗传学家将掌握在分子水平上对遗传病进行诊断和治疗的有力工具。也许不久就有可能进行体细胞基因置换治疗了，这就是把正常基因导入遗传病患者体内以代替在起作用的突变基因。然而，有关对人施行遗传操作和基因治疗的可行性和伦理学问题，已在公众及专业人员中引起广泛的争论。争论的一个方面是遗传操作实验复活了过去旨在改变人类遗传组成的“优生”计划的幽灵。

国家卫生研究院重组咨询委员会（RAC）认识到这种担忧的心情，在联邦注册处出版的《关于设计和提交人体细胞基因治疗方案的几点意见》初版中，该委员会提出了一个问题：

“人类体细胞基因治疗会否导致：（a）生殖细胞治疗，（b）用遗传方法增强人类能力，（c）受政府鼓励甚至授权的优生方案？”

这个问题在《几点意见》的最后版本中被删去了，但RAC中那些非科学家们在审阅以人为对象的实验方案时，以及那些全面反对使用重组DNA技术的人们，也定会挑起基因治疗会否导致优生方案再次出笼的争端。

最好是把优生学看作只不过是某种骗局的反映和一种早被唾弃但已习以为常的种族主义，从而不致过分重视上面提到的这个问题，遗憾的是并非完全如此。优生学在它的鼎盛时期曾得到广泛的支持，而当代的人类遗传学则与优生学有着重要的历史渊源。当代人类遗传学的许多头面人物原先受的是优生学训练，几个重要的遗传学研究机构本来也从事优生学研究。

在我感兴趣的苯丙酮尿症（PKU）领域中，与优生学的许多观念就有着千丝万缕的历史联系。1946年L. 彭洛斯（Lionel Penrose）在伦敦大学学院发表的高尔顿优生教授就职演说就是一个明证，演说的题目是《苯丙酮尿症，一个优生学问题》。

苯丙酮尿症在1987年还是“一个优生学问题”吗？难道我们应该担心对PKU这类疾病进行体细胞基因置换治疗真会导致“优生方案”的再现？本文重新审议了PKU和优生学之间的联系，对RAC提出的问题作了评价。现代的体细胞基因治疗研究是否会由于过去同优生学的联系而受到恶劣影响？有些什么经验教训可使我们运用分子遗传学从事治疗病人的研究，而不致重蹈以往错误的覆辙？

优生学

优生学的奠基者弗朗西斯 · 高尔顿给优生学下的定义是“在社会控制下，研究改良或损害种族后代的体格和智力素质的诸因素的一门学问”。优生学的依据有二，一是体格性状和智力性状是遗传的；二是一个“民族”或一个“种族”的体格和智力类型是由这些世代相传的可以观察到的性状所决定的。优生学研究是系统地收集及分析描述不同人群中这些性状的数据。根据亲代特征是在子代“融合”而传递性状的理论，可用统计方法来确定这些性状的“遗传”。

优生学从问世之日起就受到人们的关注，这不仅是由于它对种族性状进行科学研究，也是由于它提出了一些社会计划试图增强每个民族、种族或人群的适合度。优生计划所要达到的目标是基于如下的认识：对“心智缺陷”者的医护和社会照料妨碍了人群中劣等基因的自然淘汰。优生学担心允许把劣等基因传给子代是“反优生的”，将导致后代逐渐退化。许多优生运动带着乌托邦式的狂热，借助于优生学能造福大众并改善社会各阶层所处地位的想法，使优生学理想获得了平均主义的虚名。

在十九世纪末和二十世纪初，优生运动得到了许多著名科学家的支持，在欧洲和美国激起了广泛的响应。曾制定各种优生方案以消除不良性状，增进人群的“适合度”或“纯洁性”。在通过限制移民法、强制“必智异常”者绝育、鼓励性状“优秀”者多生育等方面，优生运动曾是富有成效的。

在40年代和50年代，优生学由于自身的某些方面而造成了最后的消亡。首先，在早期的优生学家（他们绝大多数是白种/的贵族）和优生学著作中，具有一种根深蒂固、冥顽不化的种族主义思想。遗传的种族宿命论和遗传性状有良莠等级之分的设想当今受到强烈的谴责。

其次，优生分析依据的“融合遗传”概念是完全错误的。早期的优生理论家不知道基因，不知道基因型和表现型的区别，也不知道性状可通过隐性状态遗传，因为只分析亲代和子代的表现型是无法查出这种隐性状态的。

最后，优生学关心的只是群体，“民族”和“后代”，其重点与现代的个人价值观念是背道而驰的。第一位高尔顿优生学教授K. 皮尔逊（Karl Pearson）在1925年《优生学年刊》第一卷的前言中强调了这种优生学观点：

“即使我们同意许多优生学说可应用于个人和家庭，但优生学说主流的动力仍然来自民族利益而非个人利益，它致力于后代的改善而无意于增进个人的舒适。”

1946年，优生学面临严重的挑战。优生学的社会目标在纳粹德国，已被用来为法西斯的种族主义和种族灭绝辩护，优生学从此声名狼藉。几十年来在随机的“融合遗传”学说和新的基因学说之间的争论由于孟德尔遗传法则的重新发现和得到确证，以及伽罗德（Garrod）研究黑尿症提出在基因型和表型间有一种机械论的联系盾，无可挽回地有利于基因学说。到了40年代，各种性状的遗传可用严谨的孟德尔染色体分离理论而不是用统计回归进行检验。此外，新的医学分析方法提供越来越多的证据，证明“心智缺陷”产生于特定的疾病而不是“种族”性状的遗传。

1934年，Folling发现了苯丙酮尿症，也动摇了优生学原理。最先发现的PKU病人是一对智力迟钝的同胞，他们尿液中苯丙酮浓度特别高。随后几年里，又发现了患这种综合症的其它病人。PKU显然是按常染色体隐性方式遗传，在慈善机构收容的“心智缺陷”者中患这种综合症的多达百分之一。

PKU很快引起许多科学家的兴趣，其中著名的有英格兰的L. 彭洛斯和美国的G. 杰弗斯（George Jervis），他们把该病看作是研究“智力低下”遗呤的模型，这些方面的研究工作发表在优生学杂志上，但研究PKU得出的“精神异常”模型有别于来自经典优生学的模型。杰弗斯是第一个证明PKU的根本病因在于苯丙胺酶羟化酶的缺陷，他在1939年描述了这种新模型：

“考虑到‘心智缺陷’无法用孟德尔原理中的‘单因子’来说明，所以强行将其作为单一性状来进行研究的价值也就减弱了。即使在仔细排除了显然由外在因素引起的心智缺陷，并将研究限制在所谓的原发类型后，‘心智异常’仍不能成为生物学意义上的一个次体、相反，它是一类异呀的病症，在病源说，病症学和病理学上是完全不同的。因此，不同类的病症很可能是不同的遗传机制在起作用。所以，不管用什么方法来研究这个问题，首先都要做艰苦而周密的临床病理学调查，目的在于明确无误地区分疾病分类学上的不同实体，这样每一种病症都可用孟德尔比率来检验。”

对于PKU的了解日益增进深深动摇了优生学原理的基础。人群中携带者的频率达1/50，表明这一导致“心智缺陷”的基因在“正常个体”中是普遍存在的。此外，早期的研究表明PKU几乎只出现于北欧的白种人中，而在通常成为优生学诋毁对象的犹太人和黑人中却未发现。

彭洛斯在《苯丙酮尿症，一个优生学问题》的就职演讲中，对优生学说提出了这些挑战。他的演说代表了优生规范消亡和医学遗传学新规范崛起中的一项卓越的研究。彭洛斯在写“种的缓慢改良也许是合理的目标”时，已认识到优生学理论内在的一些矛盾。第一，就分离的遗传标记及生化标记而言，没有证据表明在“种族”或“民族”间有根本性的遗传差异。第二，有证据表明所有个体都带有具潜在危害性的隐性突变基因。此外，这些基因主要是由正常的杂合子传递给正常的杂合子后代，所以在群体中是无法消除的：只有极少数是通过纯合子个体而表现出效应。因此，通过“选择生育”来控制由PKU之类疾病导致的“智力低下”的发病率的见解是毫无意义的。最后，也是最重要的一点，彭洛斯提出了“心智异常”的遗传病因有可能进行治疗的前景。他写道：

“既然我们讨论的是由遗传引起的缺陷，那么控制发病率似不再是一个医学问题而变成一个优生学问题。可是，这种观点是不正确的。即使是先天性的缺陷，也还有缓解症状的方法，就像有可能帮助畸形足的儿童行走，使患先天性白内障的儿童恢复视力。”

尽管在此以后的十年里，还不知道限制饮食中的苯丙氨酸对PKU有疗效，也未想到协同进行新生几普查和PKU早期基因治疗，但彭洛斯考虑了对智力低下的遗传病因进行治疗，这是对优生原理的一次有力打击。他摈弃了选择生育和绝育的优生原理，提出了一种医疗原理，这二种原理是根本对立的，医学使患遗传病的个体得以生存及生育，经典优生学则认为这是劣生和退化。

彭洛斯以强调PKU引出的二个重要问题来结束他的就职演讲： ·

“ …（1）其它类型的智力疾患会否发现不具有遗传的生化背景，（2）当检测到有遗传背景时，这类疾患可在多长的发病进程中受到审慎地改变身体代谢的影响。”

这些问题同高尔顿所寻求的可以“改良或损害种族素质”的“社会因素”的观点是风马牛不相及的。彭洛斯是如此彻底地摈弃了优生理论，以致将他编辑的《优生学年刊》改名为《人类遗传学年刊》，并在1963年坚持将高尔顿教授席位改名为高尔顿人类遗传学教授席位。

新的规范

PKU已成为一种新的遗传学规范的原型。在这一规范中，引起智力迟钝的遗传病因可用一种对抗疗法的医学模型来治疗，即判明特定的病理原因并设法通过外科手术或药物干预来逆转疾病进程。

这种新规范的结构完全不同于优生规范。T. 库恩发现科学规范嬗变的特征，不仅是科学知识和科牟理论的进展，而且是科学家所提问题的性质和问题提出的背景中的变化。优生规范问的是如何用遗传学手段从人群中消除“心智缺陷”。医学规范问题是如何通过治疗患者来预防"智力低下”。两个问题有同一的目的一消除智力低下一背景却大相径庭。个体已代替群体成为关心的单位，现在头等重要的是改变个体生化表型的方法而不是改变群体基因型的方法。库恩还指出，新的规范常常是由来自不同背景的学派的成员引进的。有意思的是彭洛斯是占有高尔顿席位的第一位医生，而他的前任皮尔逊、费歇（Fisher）都是生物统计学家。

PKU对新规范取得胜利起了重大作用。限制苯丙氨酸的饮食疗法证明了彭洛斯治疗先天性代谢障碍的设想确是切实可行的。饮食疗法并结合在大脑受到损伤前查出PKU患者的新生儿普查在发达国家中已实质上消除了由PKU引起的智力低下。医学遗传学规范消除PKU引起的智力低下已获成功，优生学规范则遭到失败。但仍存在紧张气氛。有些人还继续信奉优生原理。许多遗传病的普查工作常遭反对，因为担心检出突变基因携带者会导致歧视或不准生育的优生压力。关于遗传咨询，产前诊断，治疗性流产还在进行争论，因为这些都不容易适合于经典的医学或经典的优生学规范&由于分子遗传学的进展，以及对PKU之类疾病进行基因置换治疗的前景，更加剧了这种紧张气氛。

PKU的分子遗传学

人苯丙氨酸羟化酶基因的克隆，使对PKU的研究进入了一个新时期。正常人及患者的苯丙氨酸羟化酶基因的特征分析已证实了PKU与该基因突变之间的联系。对先诊者家族进行遗传学分析已能检出携带者而做产前诊断；鉴别出导致RKU的特定突变，能使我和在还不知道有患PUK风险的人群中对携带者直接进行遗传学诊断。此外，用克隆的苯丙氨酸羟化酶基因转化这种酶的缺陷型细胞，表明在转化细胞中重建了酶活力，提示也许有可能对PKU进行体细胞基因置换治疗。

体细胞基因置换疗法就是将正常的苯丙氨酸羟化酶活性引入体细胞，补充或替代体内苯丙氨酸代谢中有缺陷的苯丙氨酸羟化酶系统。理想情况下，将在PKU患者的肝脏里重建正常的苯丙氨酸羟化酶活力，虽在骨髓等其它部位重建酶活力在技术上更易做到。

关于体细胞基因置换疗法，有两点是重要的。第一，所设计的体细胞基因治疗是置换有缺陷的基因产物而不是打算修复突变基因。目前在技术上还无法修复在一个基因座位上的突变。第二，所设计的体细胞基因治疗将避免在生殖细胞中造成遗传的改变。重组基因导入体细胞也许将在体外的原代培养细胞中完成。被重组苯丙氨酸羟化酶基因转化的细胞随后将植回病人体内。

小鼠为材料的实验中，重组基因已被插入早期活胚；产生的转基因小鼠的包括生殖细胞在内的所有细胞里都带有重组基因。由于下述原因，这种方式的生殖细胞治疗不能用于人的基因治疗。第一，不可能在早期胚胎中诊断遗传病症。即使在有遗传病史的家族中，大部分后代遗传上仍是正常的。第二，转基因小鼠的实验已表明，生殖细胞操作同高发的插入突变联系在一起，常会引起发育异常。在评价人体基因治疗的功效时，证明体细胞基因治疗绝不会影响生殖细胞是—个要着重考虑的方面。

PKU的体细胞基因置换疗法同PKU治疗的医学模型是完全一致的。它的目标只限于治疗病人的表型而不打算改变其生殖细胞的基因型，也不打算改变PKU在人群中的频度。体细胞基因疗法是对抗疗法思想的自然产物，对抗疗法就是探求找出病因，并同它作用相抗衡。原则上，体细胞基因置换疗法和置换有缺陷的生理功能的其它疗法并无不同，这些疗法如激素置换疗法、酶置换疗法、组织移植和人工器官置换等。

小 结

认识人类医学遗传学从优生学中分化出来的哲学原理和随之而来的限制是很重要的。遵循规定对抗治疗医学范围的伦理学原则，就能使体细胞基因置换治疗的研究进行下去，毋需担心滑入优生的泥坑。人的体细胞基因置换治疗的操作程序必需强调旨在保证个人幸福的原则，如利弊得失的权衡，个人的权利，人体和环境的安全，报道必先取得同意，个人隐私不受歧视和长期医疗随访的责任等。

对PKU这一类遗传病进行体细胞基因置换治疗的实验，不能因过去和优生学有联系而混为一谈。相反，正是对遗传病及心智发育障碍的遗传原因有了日益增多的知识和经验，才摈弃了优生原理。体细胞基因置换治疗实验将进一步增进我们的知识和能力去减轻遗传病的效应，使消除遗传病病理后果的医学规范获得更大的成功。

[Trends in Genetics，1987年4月号]