多年来科学家们已经认识到抗体和酶之间的基本的类似性；抗体和酶二者都是和其他分子结合的特化蛋白质。

然而，抗体结合抗原，这种结合能把抗原除去。另一方面，酶是生物催化剂，它降低受其作用的底物的反应活化能。酶与底物分子结合，从而使反应速率增加。

据斯克里普斯（Scripps）医疗研究所和贝克莱加里福尼亚大学各自独立的研究最新报告表明，抗体和酶之间的差异也许比原来想象的还要微妙。大体上这项研究证明通过仔细设计抗原，人们可以生产作为一种催化剂的抗体。-

在贝克莱这项研究是由化学助理教授彼得 · G. 舒尔茨（Peter G. Schultz）和化学研究生斯科特 · J. 波拉克（Scott J. Pollack）以及杰弗里 · W. 雅各布（Jeffrey W. Jacob）进行的，受到美国全国科学基金会等三个单位的资助和杜邦等四家公司的支援。这项研究是在贝克莱研究所所长理查德 · A. 勒耐尔（Richard A. Lerner）的免疫学实验室和斯克里普斯分子生物学部助理委员阿方索 · 特拉蒙塔努（Alfonso Tramontano）的化学实验室进行的。

这两个研究小组都生产出具有高度专一性的能催化酯及碳酸酯水解的抗体。用来引出这些抗体的抗原分子是模拟这种水解反应的四面体过渡态的磷酸酯。

勒耐尔和舒尔茨两人都指出生产催化抗体已有一段不短的历史背景。1948年，林纳斯 · C. 鲍林（Linus C. Pauling）指出可以把这两类蛋白质与其所要结合的分子之间的两种相互作用加以区别：抗体在其基态与分子结合，而酶则在高能态与分子结合。

鲍林提出这种结合解释了酶催化作用的机理。他说，酶优先与一个反应的过渡态结合，这样使底物和产物有关的酶稳定化。这种稳定化降低了该反应的活化能，借以增加反应速率。鲍林也预言过渡态的一种稳定类似物会紧密地与该酶发生结合。这一见解已为业已建立的设计酶抑制剂的探索奠定了基础。

在某种意义上，催化抗体的生产是设计酶抑制剂的反面。勒耐尔说：“这种思想是在基本化学原理基础上设计抗原”。

这并不是一种新奇的想法。特拉蒙塔努评述道：“科学家们对此业已尝试了无数次，我们的成功其实来自在正确的条件下在正确的时刻去完成它。”接近单克隆抗体的方法及技术虽然并非必要，但在我们的成功中起了主要作用。他又指出，然而重要的是至少依照化学、物理学原理以泛在酶催化作用机理中过渡态稳定化作用之评估，对酶和抗体的理解越来越复杂。舒尔茨建议用抗体有选择地稳定过渡态也许是产生催化抗体的诸战略中的第一例。这也可能包括，如在抗体结合位引入一个能行使催化作用的金属离子或其他辅因子。

在贝克莱，舒尔茨及其同事最初证明原先描述的—个称为MOPC167的抗体的催化活性。该抗体与硝基苯磷酸胆碱结合。舒尔茨把后者看作对硝基苯N - 三甲氨乙基碳酸酯氯化物水解作用的一种四面体过渡态类似物。这些研究人员发现MOPC167的确能催化碳酸醋的水解作用，催化常数（Kcat）为0.4/分，米氏常数（Km）为208 uM。这表示通过当置换算其水解作用的加速至少比非催化反应高770倍，也可能高达12000倍。

舒尔茨特别提到MOPC167抗体为研究抗体催化反应的机理提供了机会。这是因为有关这一族抗体的大量的结构数据可资利用。同系磷酸胆碱结合抗体PC603的晶体结构暗示抗体催化作用是由于对稳定抗体络合过渡态理想定位的氨基酸残基所涉及的静电相互作用和氢键相互作用。

贝克莱的化学家们业已开始对MOPC167的定向诱变作用进行研究，以便更为精细地确定这种反应的机理，并试图改变其催化性质。在与IGEN研究员雷尼 · 萨格萨瓦拉合作进行的这项研究中，舒尔茨及其同事建立起这样的单克隆抗体，它出现一种四面体的4－硝基苯磷酸酯——甲基4－硝基苯碳酸酯水解作用的一种过渡态类似物。业已分离的这两种抗体有选择地催化碳酸酯的水解作用。一种抗体的Kcat为1.4/分，Km为660 uM，而另一种抗体的Kcat为29/分，Km为350 uM。这表明其速率分别比非催化反应加快810和16，500倍。

MOPC167抗体的催化活性可由100℃时的变性作用而完全破坏。加入带电荷的过渡态类似物——甲基4 - 硝基苯碳酸酯，就能强烈抑制该反应，证明在抗体结合位发生了催化反应。有关该催化抗体专一性的测试，这些研究人员用两种很类似的碳酸酯测量其催化活性：一种是甲基化的3甲基4 - 硝基苯碳酸酯，MOPC167抗体对它的水解很少；另一种是甲基化的2硝基苯碳酸酯，MOPC167抗体对此不能水解。

在斯克里普斯，研究人员建立起抗两种不同磷酸酯的抗体。他们发现抗体把这些磷酸酯中的一种水解为一定的芳基羧酸酯。然而这一反应是化学计量的而不是催化的。这一体系的性质暗示该反应是留下芳基与该抗体的某个氨基酸残基共价连接的一种不完全水解作用。

在随后的研究中，斯克里普斯的科学家们发现该抗体能对某些底物起真正的催化剂的作用。他们发现这一化学计量反应涉及某些酯，特别是有点儿呈唇状的酯类如香豆素酯，然而，该抗体催化一种带有不太唇状残基的酯——4乙酰胺苯酯的水解作用。这一催化反应的速率通过当置换算比对照反应速率增加约960倍。

特拉蒙塔努认为这一结果可以通过不同的酯和该抗体经两条不同的途径反应来解释。一条途径，抗体的—个组氨酸残基的咪唑基在转酰基反应中起亲核剂的作用。在另一条途径这一基团起一般碱催化剂的作用。含有有效残基的酯类比较倾向于前一种途径，这可能是由于一个酰化眯唑引起，这样就使该反应中止。不太唇状的酯比较倾向于后一种途径，从而产生催化作用。

勒耐尔说，有关这种抗体对许多结构上类似的底物其催化活性的研究表明该抗体具有高度专一性。例如，磷酸酯抗原含有一个三氟甲基，如果这个基团被4乙酰胺苯酯底物中的一个甲基取代的话，那么这个化合物就不再被该抗体作为底物来接收。

特拉蒙塔努说，另一个有趣的发现显然是对相同抗原而言已产生了三种各不相同的催化抗体。他说道：“乍一看，依照其酯解及抑制性质，它们似乎很相似。”“然而，也有着微妙的差异。”

这三位科学家都承认酯及碳酸酯的水解作用都是相当一般的反应。舒尔茨指出因为这些反应其特征能很好表述，所以它们为研究催化作用及配基结合的机理提供了一个很好的体系。贝克莱和斯克里普斯的科学家们正在继续努力试图对这些过程有一个更为详尽的理解。这些水解反应也同肽的水解作用有关。肽的水解作用如果可以以高度专一性的方式进行的话，那么就很有意义了。

研究人员满怀信心认为定向设计催化抗体开始成为定向诱变的酶工程研究的一种具有生命力的方法。

例如，这两个研究小组都有可能生产以高度专一性催化肽键的形成或水解的抗体。正如舒尔茨指出：“蛋白酶的专一性序列对蛋白质的限制性酶类的等价是必不可少的，它们会给我们以切断及粘贴蛋白质时能力，这对蛋白质的研究来说可能是一种极为重要的工具。”舒尔茨特别提到这些酶除了为基础研究提供一种有效的工具外，在有选择地切割蛋白质如某种特殊的病毒外壳中的肽键的药物中也有许多应用。

催化肽键水解可能比仅仅稳定一个四面体过渡态要求更为复杂。例如，某些肽酶是含锌的酶，锌在此反应中起中心作用。勒耐尔及特拉蒙塔努把吡啶二羧酸基团包含进它们的磷酸酯抗原中作为一个潜在的金属螯合位。这一想法虽然可能还没有实现，但它试图生产能识别并结合底物和具有专一性几何学特征的金属螯合物。

勒耐尔介绍了这种引人入胜的可能性。一旦生产出了一个催化抗体，那么就可以利用选择技术对它作进一步改进。他说：“将要发生的则是遗传学家们加入这场游戏”，“到目前为止我们只是可以按照基本原理设计抗原，然后把反应速率提得更高，我们也许不得不把某些选择性引入该系统。这个领域计划作为化学和遗传学的完美结合。”

舒尔茨提出另一个方向将是生产他所称为的“半合成”催化抗体。这一想法打算生产一种抗体，它与专一分子结合然后用化学方法把催化基团如辅因子或金属附着于抗体上完成有益的反应。舒尔茨说：“抗体提供亲合性和专一性而合成催化剂能把所有独特的化学可能性都挖掘出来。”两者择一地，对工程师来说定向诱变可以用在某种抗体的赋予催化活性的氨基酸残基上。

舒尔茨评述到：“考虑到各种可能性的广度，有许多令人兴奋的化学问题亟待用抗体解决，自然界有能力为我们产生对几乎所有感兴趣的分子都有选择地结合的口袋，有关抗体的催化作用及受体设计我们已了解得很多了。”

勒耐尔也表达了类似的观点，他说：“我相信如果你把化学和免疫学结合起来的话，那么就有可能提出许多重要的问题。”

[Chemical and Engineering，1987年4月6日]