有机化学起源

早在1808年瑞士大化学家柏济力阿斯（Berzelius）假设化学有两个独立分支：无机化学和有机化学。当然，柏济力阿斯的这种分类并没有认识到矿物质非常简单，特性比较稳定；而生命物质是非常复杂，易变的材料，并且由于不稳定很难说明其特征。

不久，化学家认识到碳原子是有机物质共有的成分；在没有大量了解碳化学之前，想使生命物质的化学研究取得进展是非常困难的，所以从19世纪20年代起，有机化学家不断转向碳化合物的化学（在煤焦油中发现了丰富的碳化合物资源）。复杂的，很难处理的“有机”物质，像蛋白质（也叫类蛋白）、碳水化合物和其它化合物时研究工作必定得到大力发展，因为仅就诊断和治疗作用它们在医学和生理学中是一个重要的必需部分。由此，有机化学继承了医科学校，尤其是生理系的特征，这就开创了现在的生物化学；人们也许会说生物化学中，有机物质的功能远比结构重要。

我认为，赫拉（Herein）说明了一般的有机化学与生物化学的基本不同之处，有机化学考虑结构，不涉及功能；生物化学则与此相反。实际上，直到上一世纪中叶两者才明确分开。有机化学家一直致力于植物和动物化学的研究。自大有机化学家李贝克（Liebig）出版了一部叙述“动物化学”的教科书后，有机化学与生物化学分开为期不远了。那是19世纪50年代末，由于凯库勒（Kekulé），科柏（Couper）和柏德罗夫（Butlorow）辉煌的成就，有机化学才奠定了真正的理论基础 ·

四价碳

1850年，有机化学（或叫碳化合物化学）还很混乱，当时虽有大量的实验事实，可没有充分解释它们的理论。在这种情况下有机化学要进一步发展至少是靠不住的。幸运地是1852年富兰克兰德（Frankland）提出固定结合力或价的观点；1857年凯库勒和科柏分别假设四碳价和碳原子的链和环结合力。由此引出二维结构式，这不但能解释异构体的存在，而且能说明异构体的特性。

我认为这是真正转折点的标志，并可以看作是有机化学作为一门理性的、系统的学科开端。1874年范特荷甫（Var't Hoff）和拉贝尔（Le Bel）提出了四面体碳的想法，使有机化学结构转变为三维体；有机化学以此为契机加速发展。据我们所知，从此这门学科就一直向前发展。

对我来讲，有机化学最惊人特点就是它发展到今天，其基本路线还是遵循着一百余年前所制定的原则：四碳价，四碳价形成链和环的能力和四面体碳。那些原则虽有些变化和发展，可基本概念没有变化；因此有机化学的理论本质性变化比其它学科慢得多（比如试想一下同一时期的物理学）。随着不断变化的物理学理论，物理学表达方式发生了变化，可有机化学的基本框架仍然很坚固。

结构和功能

19世纪50年代出现了一些理论，导致有机化学与生物化学不适宜地分离；这种分离到一定时候不可避免地阻碍各自发展。持结构理论的有机化学家只把自己限于结构问题，不研究功能；于是有机化学家便开始藐视医科学校的同衍生物化学家的先驱——生理化学家，因为后者只知功能，不探究结构。

有机化学与生物化学分离延续了非常长的时间，确切讲只是过去二十年，有机化学家和生物化学家才开始认识到结构与功能不可分离。最终这两门学科又走到一起了——这个事实确实给了我极大的快慰。

我的贡献

这种快慰很了不起，因为有机化学和生物化学走到一起正是我整个科学生涯所追求的；我也由此作出了微薄的贡献。我就读于格拉斯哥大学化学系，并作了理论方面的一个课题。那时我的有机化学看法就与柏济力阿斯的有机定义相符了；我之所以离开格拉斯哥去德国作博士论文，是为了搞胆汁酸化学。1931年完成论文后，我在牛津大学跟从有机化学大师罗宾逊（Robinson，R）工作，做了花的主要颜色物质（花色素）的全合成工作（还测定了最后的结构）。

当时我已是一位较为成熟的有机化学家，我想独立开题研究。最初30年代“天然产物化学”样式的有机化学已处末期，那时已分离出大量重要的生物物质，比如，维生素和哺乳动物的第二性激素。欧洲许多年轻的有机化学家，包括我为那些进展所吸引，而加入了研究新的生物活性物质的行列。

我自己的科学生涯就能很好说明这个问题。1934年我开始注意维生素的研究，而那时至少已分离出了三种维生素。我在爱丁堡大学研究维生素（现叫硫胺酸），尽管早几年印度尼西亚牙加达的杰生（Tansen）和多斯（Donath）分离出来了，而我的兴趣在两个方面。第一，我要测定这种维生素的结构，并通过全合成来证明；第二，我想了解它在人体中的作用，即何以那么一丁点维生素艮就能起到预防脚气病的作用？换句话，我对结构和功能都感兴趣。特尔（Therein）认为一批新的有机化学家（我属于此种）与老的“天然产物的化学家”不同，后者在当时对大量天然物质结构测定和合成作出了很大贡献；可他们很大程度上忽视了许多具有明显生理活性的天然物质在自然条件下的功能。

辅 酶

1936年我们完成了维生素B₁的合成，并发现以焦磷酸形式存在的这种维生素在酵母中起羧化酶的辅助因子或辅酶作用；而核黄素（维生素B₂）作为另一种辅酶［黄素腺嘌呤二核苷酸FAD］分子中的一个部分。于是，我决定进入辅酶化学前沿，以求更深入了解维生素的结构和功能。有证据表明维生素B族中还有好些种类没有分离，我则继续寻找并试图测定它们的结构。最后我与Glaxo实验室的史密斯（Smith，L）博士，X线结晶学家霍杰金博士合作，于本世纪50年代首先分离出维生素B₁₂这种非常复杂的分子，并阐明了其分子结构。

1936年后我主要精力用于与B族维生素有关的辅酶——核苷辅酶——的结构说明和分离。核苷辅酶名称来源于：在我们研究的绝大部分辅酶中，有一种叫核苷酸的化合物，其含有一个带糖的杂环团，通常是d - 核糖或2 - 脱氧 – d - 核糖和磷酸或多磷酸，如辅酶FAD和辅酶I（NAD）。核苷酸也是核酸的基本成分。我们的工作由此进入了新领域，尤其是要求我们探索和拟定一种合成和研究有机磷酸基本途径——当时是个鲜为人知的化学领域。

合成药物

同一时期一一30年代后期和40年代一一医学或药物化学中出现了几件有重大意义的事件。即1935年多马克（Domagk）证实百浪多息染料能治愈细菌感染的疾病（百浪多息染料发展本身也是个迷人的领域）；紧接着发现治疗作用来源于百浪多息分子组成分之一的磺胺，从而发现了大批磺胺类药物的途径。在研究药物作用中，华德（Wood）和费德斯（Fildes）观察到这样一个惊人的事实：磺胺（一般称为磺胺类药物）还是水溶性维生素B之一p - 氨基苯甲酸的抑制剂；这开创了一种以分子形态为基础的全新研究合成药物的新方法，而且分子形态将是今后药物作用研究中很重要的特点。

核苷酸化学

同一时期我在核苷酸和核苷酸化学方面的工作也迅速进展。我们早已设计了磷酸化和多磷酸化的方法，我们还合成了核苷和核苷酸（包括辅酶腺苷三磷酸和腺苷二磷酸）。1950年我们发现了两种核酸都是规则的3'5'磷酸键合的核苷基长链组成的大分子，即核酸是线型的3'5'连接的多核苷酸，但每种核酸链中的核苷酸顺序不同。

华生（Waston）和克里克（Crick）根据X线的衍射结果，于1953年证明脱氧核糖核酸（生命体的遗传成分）在正常情况下，是由两条互补多核苷酸链通过专用氢耦合成双螺旋的复合体。正是这种形象性假设缔造了现代遗传学，而现代遗传学对现代科学界迅速发展起了重要促进作用。当然我们在接受蛋白质结构的多肽理论时，也不应忘记桑格（Sanger）1950年的胰岛素工作对此是有决定性意义的。

测定结构的新技术

值得注意的是上述那些巨大进展均依靠实验有机化学惊人进步。这种进步大部分可追溯为技术的发展。大家已知道运用红外和紫外吸收光谱，X结晶分析完整结构、核磁共振和质谱等技术，这只是发展中最突出的一部分，而且那些技术已完善多年。

现存的技术在完善，新的技术还在继续出现；对于运用立体特殊工艺测定并全合成复杂的天然物质结构，现代有机化学已达到相当完善的程度，例，已故伍德沃德（Woodward）叶绿素，维生素B₁₂等化合物的合成工作。可是迄今有机化学家一直避开诸如核酸，蛋白质等大分子物质。

今天人们从这方面看是分子生物学取得的成果，而从另方面看是有机化学的成果；很明显现在两者在多方面是相互补充的。据此，我认为有机化学现在正处在十字路口。有机化学走哪条路，我看只有两种选择。我的意见，坚信相互补充这条路是正确的，而且是唯一的选择。

了解酶的结构

凯库勒 - 科柏理论通过其价键讨论结构，这是种很简单的理论：碳具有共价键。可这恰恰是最大的特点，从19世纪50年代起有机化学实际上是共价键化学。当然人们也早就知道其它弱键形式也具有重要意义，如从泰勒（Thiele）等认识到氢键在有机结构和反应中起重要作用。可这些概念对于理解许多复杂的大分子材料还不适合，尤其是作为生命原料的蛋白质。这一直是有机化学与生物化学逐渐分开的主要因素。

近年来计算机X线衍射分析技术的发展。为我们展现了像蛋白质那样的大分子精确图像，还剔除了酶只是胶质载体上活性小分子陈旧观念。许多酶都是同源蛋白，不需要辅助因子。一个尤为明显的例子就是菲力浦（Phillips）等早期对溶菌酶的X线分析。人们从复杂的溶菌酶分子中看到底物分子能恰好嵌入一种模槽或裂缝中，这非常明确地说明这种酶结构上的特殊性；我则阐明了酶是如何作用的，即正常溶液中酶与其底物分离，一旦其底物进入一种特殊环境，两者发生反应，而其它底物不能与之反应。

分子形态

我已叙述了氨基磺酰胺与P - 氨基苯甲酸之间竞争性拮抗的发现给寻找新药的化学家很大震动，尤其引起了认为潜在药物分子形态将起重要作用的药物化学家的注意。可这方面进展不快，因为在考虑一种潜在新药形式时几乎没有把分子形态放在重要地位。

近年的新发展，尤其是详细结构图的阐明使事情发生了变化，并使新药设计者眼光更加开阔。通过X线，我们了解到溶菌酶的结构形态决定了其或另外重要蛋白质的功能或其阻遏作用。所以我们期望能合成出能阻止代谢中活动物质或中心的分子。

X线衍射分析技术的发展使我们知道形态对确定大分子功能或特性的重要性，比如，蛋白质是由小分子通过规则方式（比如，对蛋白质来说是肽键）组成的长链。现已知道这些大分子形态或构形变化无穷；但任何一种构形取决于比两个单元（多肽链中）的共价键弱得多的分子内力（这种内力远不如肽键）。那些弱力（非键作用）对真正了解生物体中功能性的蛋白质，核酸及其它大分子有重要意义。而现在我们对弱力几乎一无所知。

非键作用的弱力

凯库勒 - 科柏理论及其得出的结构依赖于共价键，即碳原子之间及碳原子与氢和其它非金属元素非常容易形成共价键。这样有机化学实际上变成了共价键化学，而且一直持续到今天。尽管我们还没有（也许不可能）完全了解共价键，但对它们实际意义已知道得很多了，所以我觉得现在要把注意力集中到弱力，它对生物体化学中的大分子是非常重要的。

我以为有机化学必须进入大分子化学和大分子中很重要的非键作用的弱力时期。当然不是说其它工作可以停下来，我们今天所达到的合成途径还要进一步完善；随着药物受体和药物拮抗作用知识增加，药物化学将继续沿着现行路线发展（当然少不了计算机图像技术的帮助）。

如果要在大分子领域取得进展，我们应发展新的合成方法。要在目前运用一种专用方法化学合成蛋白质、核酸等物质是不切实际的。但寻找按照一定顺序把大量小分子连成巨大的多缩聚物方法是可行的，并可望有所成功。这方面的工作有些已开始了，如在固体支持物（固相）上逐步合成多肽。我相信通过这种或另一种（也许几种）方法，这个问题可以解决，并将开创一个崭新的前景。

未来的合成途径

目前，崭新的、鼓舞人心的生物技术领域正在迅速发展，前景诱人。这是因为过去大量有价值的，其它方法不能生产的治疗和工业用物质，现在用遗传工程方法可以得到了，例，干扰素，胰岛素，单克隆抗体和固相化酶。但生物技术受到所用的生物材料及其条件限制。

现在我们知道生物体产生的酶蛋白只有在非常小温度范围的稀释水溶液中作出惊人的事情；那么我们能否在完全不同条件下（如，温度、溶解性、浓度等）合成起酶作用的大分子进而合成不属生命系统的，但在我们日常生活中很有用的物质？我相信是可能的。有机化学只要朝那些方向发展，将会有一个更加灿烂的前程。

[Interdisciplinary Science Reviews1987年第3期]