随着遗传工程的第一批产品进入市场,现在科学家正准备着期望在生物技术革命方面迈出新的一大步:生产为满足人类需要而特殊设计的全新蛋白。
至今,遗传工程主要用于生产自然界已存在的物质。例如,可把控制人胰岛素生产的基因植入细菌中,然后细菌会生产出人胰岛素。
这种称之为“蛋白工程”的新技术为科学家进一步改变天然蛋白或生产一些全新的蛋白带来了希望。虽然科学家在蛋白工程方面的初步努力已生产出一些有希望的物质,但是他们认为这只是刚刚开始。设计和生产新蛋白质是一场比合成有机物质(如塑料)要复杂得多的挑战。
蛋白质在生命中起着非常重要的作用。其实,由活细胞产生的所有物质,如激素、酶、抗体、毛发、皮肤以及骨骼等等都属于蛋白质。事实上,所有生物功能都是由蛋白质来控制的。因此,如能够设计生产用于特殊工作的蛋白,则是十分令人向往的事。
“这是遗传工程要到达的顶点”,美国俄勒冈大学物理学与分子生物学教授马修斯(Matthews)说。
蛋白工程的第一项应用——基因重组技术与计算机模式编制的结合——将能生产出一些作用增强的药物以及比天然产品活性持续时间更长的工业化用酶。在未来,这一技术可生产出一些能治疗癌症和艾滋病的全新药物。科学家展望,设计者能应用蛋白质来清洁已被污染的河流。
奇妙的技术
计算机方面的进展,使科学家们得以在计算机显示屏上研究复杂的分子,并进行浩繁的计算,来预测蛋白质的结构。为了确定天然蛋白质的结构,技术方面的改进也很重要。
蛋白质是由氨基酸组成的,它们像一粒粒小珠在一条链子上牢圈地结合在一起。蛋白质含有的20种不同氨基酸的数量从50 ~ 500个以上不等。
每一种氨基酸的产生都是由DNA分子的3种亚单位的一种特殊序列构成的。因此,如果知道DNA亚单位的序列,那么就能预测构成某种蛋白质的氨基酸序列,这是可想而知的。
此外,科学家可以利用遗传工程在DNA的某一点上换上一种新的3亚单位编码,从而就可以使所产生的蛋白质发生特殊的改变。例如,科学家只要把蛋白链125位置上的胱氨酸换成甘氨酸,就可以改变其遗传结构。
序列与形状
但是,知道了蛋白质氨基酸的序列,反过来并不足以预测蛋白质的功能。蛋白质的功能并非直接取决于其氨基酸的序列,而是取决于其形状。蛋白质能与其相互作用的分子准确嵌合,就像锁与钥匙一样。
氨基酸链能折叠成极为复杂的三维结构。链(它的形成可看作是蛋白质产生的一个步骤)能形成诸如螺旋形和平板形的二级结构。这些二级结构进一步折叠最后的三级结构。
仅仅给予氨基酸的序列,还没有人能预测蛋白质的最后形状。但是,如给予其它的信息(例如蛋白质的同样序列是如何折迭的)科学家就能应用计算机进行合理的推算。
此外,科学家相信,蛋白质会折叠成最稳定的形状,即热力学能量水平最低的形状。但是,即使对简单的蛋白质来说,其可能有的形状和原子数量是如此之多,甚至功率最大的计算机也不能胜任寻找最稳定形状这一任务。
计算机简化
为此,科学家正在通过研究概测法来试图限制计算机的选择。例如,疏水性的氨基酸在折叠后往往位于蛋白质的内层,而亲水性的氨基酸则往往位于蛋白质的外层,与水相接。
美国加州大学旧金山分校药物化学与医学副教授科恩(Cohn)及其同事采用这样的简化方法,借助大功率计算机进行预测白细胞间介素 - 2(正用作抗癌药物的一种蛋白质)结构的尝试。当白细胞间介素 - 2结构被直接确定时,科恩博士对这种结构预测的准确性达76%。但是,他说,要完全解决氨基酸链的整个折迭问题,可能还需要花费20年的时间。
药物设计工具
美国康涅狄格州法明顿(Farmington)生物聚合物公司正在研究改变一种由肌肉分泌的蛋白质,这种蛋白质可以在水中能使肌肉粘附于表面。该公司希望能生产一类可用作手术粘合剂的蛋白质。
美国通用电气公司已经在试验能与金属结合的蛋白质,这种蛋白质有可能用于清除废水中的有毒金属。
一些科学家相信,蛋白质工程的最大用途将是作为生产传统药物的工具,而不是直接用于生产药物。这种观点是要应用已知的病原体的某种特殊蛋白质形状,生产一种简单的分子来与其嵌合(即钥匙插入锁中),从而阻滞这种蛋白质的功能。这种药物工艺使得传统的药物筛选方法一一从数千种物质中寻找一种有效的药物——向前跃进了一大步。
分子计算机显示
迄今为止,这方面所取得的最大成功是开博通,一种几年前由施贵宝(Squibb)公司研制的降高血压药物。施贵宝公司的科研人员知道,血压升高与一种叫血管紧张素转换酶的蛋白质有关。他们对这种酶的形状进行了合理的推测,然后设计一种能与这种形状嵌合的小分子,从而阻止酶的活性。
圣迭戈阿戈伦药物公司正在试制一种抗癌药物,它通过抑制一种在DNA合成中起关键作用的酶而产生效果。
如果没有大功率的计算体图像显示,这是完全不可能的。计算机图像显示可以使研究人员在荧光屏上观察和操纵蛋白质分子的图像。
有几家公司现正在出售一些这样的分子模型程序。称为图像超工作状态的新一代大功率计算机将使科学家能更好地分析这样的蛋白。
但是,一个很大的障碍是,科学家对有关蛋白质的实际形状的实验资料所获很少。到目前为止,研究人员已确定的蛋白质三维结构,仅仅是现有几万种蛋白质中的300种左右。
直至最近,确定蛋白质结构的唯一方法是X线蛋白结晶照相。但是,应用这种方法确定单个蛋白质结构可能要花数年时间。原因之一是有许多蛋白不易形成结晶。
现在使用的医学显像技术核磁共振波谱检查可以分析溶液中的蛋白质,因而完全可以不需要结晶处理。这项技术现在还只能应用于氨基酸少于100个的蛋白质。此外,从已获得的资料中确定蛋白质的结构,一个人可能的需要6个月至1年的时间。
分析蛋白质的结构和发现其折迭法则需进行浩繁的基础研究,美国科学家和工业领袖为此呼吁各公司要通力合作,以避免研究的重复。
[The New Yorke Times,1988年3月15日]