这里给出了在生物无机化学领域中目前发展状况的一个简述。在生物无机化学领域和与其它学科的关系叙述之后,讨论了在生物无机化学领域中历史发展的概貌。本文的主要部分是关于目前人们所关注问题的讨论和生物无机化学原理在其它领域中的应用。最后,介绍了对未来发展的期望。

金属离子在生物系统中起着重要作用这一事实,已经被人们所了解有着数十年的历史。事实上,作为必需金属的铁,其作用从十八世纪就已被人们所知道,其它元素的作用,像钴,铜,镁和锌,被人们所知也超过半个世纪之久。

很长时期人们就知道,这些必需元素的过量可能是很危险的。事实上,对于大部分所谓的痕量元素是以很窄的浓度范围存在着。目前已经知道和承认周期表中的好多元素对于生活于地球上的生命来说是不可缺少的或是有益的。然而,在分子水平上弄明白这些元素的作用仅仅是他们中的有数几个,而且到目前也没全部搞清楚。

另外,周期表中的很多其它元素,或是作为含毒污染物或是作为一种药物治愈某一特殊疾病而影响着生命的质量。这方面的例子可以从通常的文献中很好的了解到,但是在分子水平上这些元素的作用方式的细节仍然了解的很少。现代生物无机化学的主要挑战就是要搞清楚所有这些元素相互作用的分子基础,而且在医药学、生物学、环境科学、催化和工艺技术方面应用这些知识。

表1列出了几个元素,同时也列出了一些统计资料和关于它们生物作用的一些评述。这里容纳的仅限于一些最重要的过渡元素、非金属元素Se和钙与镁。对于I,V,Ni. Cr. F元素,以前一样被很好的提到过。

8

在较短的时间里,生物无机化学已经发展成为一较大的科学领域,现在已经分化出几个分支。从事各种学科的科学家们投身于这一领域的研究。

在所有的情况下相对于生物系统的金属,金属离子和金属化合物的作用是一共同感兴趣的学科。由于各分支的交叉现象,所以这一领域的细分并不是件容易的味情,尽管如此,仍可以给出通常研究活动的分类:

对在金属蛋白质,核酸,碳水化合物,腿中的金属配位环境的研究;

对发生在酶中金属中心上的反应机理的研究;

对合成在金属蛋白质中的活性位置的模拟物的研究(设计,合成,结构,光谱和催化反应);

治疗和预防疾病的含金属药物(合成,作用机理);

金属离子和金属化合物迁移输送到生物体或从生物体中迁移传递出去(解毒作用);

在所有这些分支中,金属和环绕其周围的组分(称为配位体)对于其系统的结构,系统的稳定性和由金属物质调节的系统过程来说是非常重要的。金属离子和他们与配位体相互作用这一课题是属于配位化学领域几乎在生物活动期间发生的任何过程中,不管这过程是自然发生的还是人工诱导的,生物系统中的金属一配位体之间的相互作用是起着极其重要的作用。金属通过与配位体的配位结合,而被固定于他们的位置上,配位体通过与某一金属离子的定向作用而被定位,极化,治化等等。过量的金属(毒物)通过与自然存在的螯合配位体或与特别设计的整合配位体螯合可以被移走。某些配位体可以与在生物组织中的金属相作用,从而保护了配位点和阻止了通常的反应发生。

含毒金属可以取代金属蛋白质中的非毒性金属离子,或是与体内的配位体结合(蛋白质侧基,核酸),来改变反应活性或是固定某一结构。金属化合物可能作为具有明确目的而引入的金属或配位体或两者兼有的药物加入到生物系统的某一位置(含金属药物;金属放射性药物)。为了更好地了解这些过程,金属,配合体和他们之间的相互作用的分类是必要的。

生物学中配位体的类型

为了区分金属配位方式,共价键结合的金属离子看作为一类,离子键结合的金属离子作为别一类。对所谓的HSAB理论(酸碱软硬理论),这一基本原理已为人们所知有数年的历史。对于目前来说,我们已充分知道像Ca,Mg,Na,K,Mn这些离子属于离子组(A组),同时像Pt,Hg,Cd,Pb这些金属离子属于共价键组(组B)。像Zn,Cu,Co这些过渡金属离子属于中间金属组。根据配位体的给予体,配位体是较易分类的;离子键配位体是那些具有供氧基团的物质(像羰化物,乙醇),共价键配位体是那些具有硫或磷给予体原子的物质(硫醚,硫醇盐,膦)。供氮配位体是居于两者之间的中间体。基本规律是离子键金属优先与离子键配位体结合,共价键金属优先与共价键配位体结合。

在生物系统中,可以发现金属与各种生物分子相结合,例如:蛋白质;核酸;碳水化合物,类脂物;固体物(骨头,牙齿,沉淀物)。

在生物系统中,通常与金属结合的配位体是:蛋白质侧基:像硫醇盐,咪唑,羰化物;

辅基:四价吡咯;

小离子:OH-,O2-,S2-,OOH-,CO32-和分子(O2,H2O)

核酸碱:鸟嘌呤,磷酸类,二醇基。

非生物配位体这一组可以稍微更细一些的详细说明,即:

在药物中的配位基;

有毒配位体;

在合成的类似物中的配位基。

在药物中的配位基通常是为了与在活体中过量的金属(即毒物)相螯合。这一配位基对其它必需金属的选择性是很重要的。很长时间人们已经知道一些较成功的配位基,如D——青霉素胺,去铁胺,Na2H3edta,(2,3-)二巯基丙醇。在一些情况下,有些必需元素也需要移走,像用二乙基四甲基秋兰姆化二硫(dtds)移走钼。在另外一些情况下,药物中的配位体仅仅是起到一间接作用,像保持一金属的可溶性,稳定性,或影响一本身被用于转移某一生物活性配位体的金属。

毒性配位体是那些CO,NO,CN-,F-,H2S。他们与在辅基(如卟啉中)中的金属结合,或与一些更容易利用的金属离子螯合,这样,保护住这些金属的特殊功能。

在人工合成的模拟物中的配位体,通常是模拟自然发生的配位体。在这些配位体中所带的基团像硫赶物,咪唑,羰化物。他们被用于更好地了解那些自然体系,而且或是利用某些生物学原理(即对金属的转移/传递)而被使用。对于像这类的研究,他们通常是以螯合的形式发生;即两个或更多的配位体给予体基团被连接在一起,这样他们能同时与金属结合,得到一非常稳定而又紧固的物质。

体内中的金属与配位体的反应性

在体内发生的金属离子和配位体的反应,是平衡,转移和累积的复杂体系的一部分。在这些反应中,动力学和热力学起着主要作用。换句话说,一种金属和一种配位体简单的放在一起未必定生成一理想的产物。或是这一反应相当缓慢的原因(像金属进入四吡咯体系中),或是与其它金属离子的竞争反应较多、或是这些配位体可以形成不同的产物的原因、关于Fe,Cu,Co的反应及它们的动力学正逐渐地被搞清楚一些。但与其它金属离子的作用还远未搞清楚。一正为人们了解的生物药物反应的例子是铂抗肿瘤化合物的作用机理。这一反应的细节将在下文中讨论,随药物的引入机体开始和代谢产物的排泄和肿瘤的消失而结束。

在生物体系中金属离子的通常作用

结构

金属离子的作用可以限制到结构功能上,即在一成多成少的固定结构中,使某些生物分子(或它们的一部分)保持在一起。已知的例子是在嗜热菌蛋白酶中的Ca2+(一种在活性位置上有锌的蛋白质)和像在骨头和牙齿这些固态结构中的Ca2+与这种结构作用相联系的是在细菌,蜜蜂,而且也可能包括鸽子和高级组织中的磁体(Fe3O4)结构。似乎是这种Fe3O4单晶体——可能与其它物质结合——根据地球磁场,而用来确定方位。

输送

在几个部位需要金属离子的生物系统中,金属离子的输送是一个重要过程,以确保有效系统的工作。已知的例子是人体中传递铁元素的铁传递蛋白和传递铜元素的白蛋白。一大类低分子量的转移分子是由所谓的铁输送体组成,在许多微组织中发现了传递铁元素的配位体。其中某些转移分子的稳定常数大于1050。另外,对于这些通过自然的方式传递的蛋白质是利用系统来迁移过量的毒性金属离子,像金属硫因对镉,过量的锌和铜这些离子的控制。在这些之中,最近已经报导过由20个半胱氨酸残余物与7个Cd离子螯合而成的完全结晶结构。

催化

在很多情况下,金属离子和结合的配位体起到重要的催化作用。这种作用可能仅仅是电子转移,氧化还原反应或酸/碱反应。在某特定位置上存在的金属,由金属和其周围环绕的配位体导致基质的活化反应。像这种酶,一很有名的例子是像细胞色素C氧化酶,铁氧化还原蛋白,碳酸酐酶,和乙醇脱氢酶。关于这些化合物的文献是大量而又吸引人的。

其它方面

金属离子除在结构中,转移,或催化中起作用外,从体外来的金属离子作为一种毒性金属可能有毒性的影响,或是作为含金属的药物而起着重要的作用。最后一类的例子是:

硫醇金化合物对关节炎的处理;

作为抗肿瘤药物的铂胺化合物;

使用锝螯合物化合物的放射性药物照相;

近期研究结果示例

一般情况

在这有限篇幅的文章中,选择要介绍的典型不是件容易的事。我决定只选两个,即铜蛋白质的结构化学和作为抗肿瘤药物的铂胺配位化合物的作用机理。对于其它的例子和更详细的内容,读者可以参考在最近几年期间的很多综述性文章和会议活动文献。

铜蛋白质

铜蛋白质在细节方面被了解的数量正在迅速增加,到目前为止,所有已知的被定性的铜蛋白质中至少有两个组氨酸侧基(咪唑)作为同等作用的配合基。长期以来,根据铜蛋白质光谱性质被分成三类。对于各种类型的铜蛋白质,已报道都存在一结晶结构。

第一类,所谓的兰铜蛋白质(在Cu(Ⅱ)状态下显示出深兰色和一不寻常的电子顺磁共振(EPR)精细分裂),起着电子转移蛋白质的作用。两个组氨酸配位体,一个胱氨酸配位体和一个蛋氨酸配位体与铜离子螯合。可可碱酷酸钠和质体蓝素的X射线结构也已清楚。

第二类铜蛋白质显示出通常的光谱性质,可以通过牛过氧化歧化酶的结晶结构而得到很好的了解,在这种牛过氧化歧化酶中,每个Cu(Ⅱ)与4个组氨酸螯合,其中一个与邻近的锌离子联桥。

第三类铜蛋白质,含有不存在EPR信号的铜离子,甚至于在Cu(Ⅱ)的状态下,目前正被一种血蓝蛋白的结晶结构证明含有一对铜离子[17]。每个铜离子具有三个咪唑配位体,这些咪唑配位体是来自于两个不同的半环,Cu-Cu之间有3.7 ?的分离。双氧被认为是在两铜离子间作为一联桥配位体而结合,这样铜被氧化成Cu(Ⅱ),而且双氧本身还原成O22-

铂抗肿瘤化合物

在最近十年间,用于治疗某些肿瘤的Cis-PtCl2(NH3)2和与其它配位体结合的铂衍生物的数量一直在增加。在几个实验室中的广泛研究下,已经搞清这种药物是在细胞内起作用的(通过血流传递到全身之后),而且水解之后,与细胞DNA的某些部分发生专向反应[18-21]。

与鸟嘌呤 – N7原子的反应似乎是非常专向和优先选择的反应,接着与另一相邻的核碱发生第二次反应,大多数情况下还是与另一鸟嘌呤 – N7发生反应(虽然与腺嘌呤结合也发生)。精心选择与铂结合的低聚核甙酸(具有不同的序列)的NMR谱进行深入研究,而且把这些研究同铂与细胞DNA结合的研究相对比,已经搞清楚是:

Cis-PtCl2(NH3)2单元较易与两个相邻的鸟嘌呤 – N7位置发生螯合反应,从而形成一种Cis-PtCl2(NH3)2(GG)物质;

Cis-PtCl2(NH3)2单元整合到GG点之后,这一DNA分子仍然能够形成一种双半环结构;

与Pt结合之后双半环结构的扭曲变形是相当小的,而且在低聚核甙酸和DNA(在半环轴中可能仅仅是一大约50 ~ 60°的一个扭结)中发生的情况是一样的:这些有可能解释为什么重整酶不能分辨这种扭曲,就另一方面而言,细胞的复制是不可能的了。

对于其它领域中的应用

在最近几十年期间,已获得令人满意的结果也提出些问题来:通过生物无机体系,我们如何去利用大自然启示我们的东西?关于电子转移,双氧传递,氧化和双氧消耗,双氮固定,太阳能转化,通过电信号细胞间的联系这些方面的研究,我们能学到些什么?而且我们怎样去应用这些知识?

认识先于应用。为更好地认识,模拟生物系统是很重要的;到那时,结构单元的改造和反应步骤将是伸手可及的事情。一个重要的问题可能是:在体外模拟自然界在体内完成的过程将是有多简单或有多复杂?

这些研究将很可能来自几个方面的刺激;催化和能量研究将可能是最主要的推动者(小分子活化和光转化)。然而,很多其它领域也推动着这类研究;在医药研究方面,用于选择性地移走过量毒性金属离子的优良螯合剂的研究将具有巨大的重要性;对于更好地了解生物矿化过程(表面螯合)的研究,对于发展诊断试剂(具有一附着金属的单克隆(monoclonals)),环境净化过程(metallothionin-like整合配位体)和基因突变的研究(某些金属离子对基因突变和重整机理的作用),这些都将刺激生物无机的研究。

未来发展

就目前我们可以预测的情况来说,生物无机化学领域将持续发展壮大。研究的兴趣可能是增加对非金属像Se,As和它们在解毒反应中的作用的研究。另外,像对铝元素的研究(可能是形成痴呆的一个原因和与阿耳滋海默氏病,老年痴呆相关)和其它大量的地层金属的研究也将增加。

因此,各门学科和分支学科之间的交叉是很重要的。在最近十年期间,已经举办过许多学术会议和专题讨论会:戈登研究会议“在生物学中的金属”(从1986年开始,每年举行),生物无机化学国际会议(首次在1983年,第二次是在1985[4];第三次定于1987年),由北大西洋公约组织(NATO)发起的几次夏季讲习会和专题讨论会[22]。无机生物化学学科间杂志也应被推荐。其它杂志也有些专题部分(如Inorganica chimica Acta),或是已经指定的一些专职编辑(如无机化学)。

从本文的标题上我们可以清楚地知道,本领域是围绕着无机化学;在以后的叙述中,我希望使大家明白,本领域如果得不到其它许多学科科学家们的共同合作是不可能得以研究的。

[Naturwissenschaften,1987年2月]