许多肽生长因子的作用包括刺激和抑制细胞增殖二个方面，此外还有与控制细胞生长无关的效应。一种肽因子在一个细胞内可能有刺激和抑制两种活性，这依赖于其它信号分子存在的范围。

许多对上皮细胞或间质细胞的增殖有强刺激效应的肽类在过去的十年里已鉴定出来，近来又发现了对细胞增殖具有强烈抑制作用的肽类物质。由于它们对组织生长的调节作用，这些肽类物质被称之为生长因子，大多数是根据其生物活性来命名的，同时又考虑它们的最初来源。例如表皮生长因子，成纤维细胞生长因子以及转移生长因子。这些肽中有不少其作用范围比最初根据它们的生物活性所命名的范围要宽得多，这一点现在变得更明显了。它们中的大多数最好称之为多功能物质。表1列举了通常被称之为生长因子的肽类物质中的一些例子，它们具有三个独立的作用：刺激细胞增殖，抑制细胞增殖，影响那些似乎与增殖无关的细胞功能。

细胞作用的范围

不但在一定的细胞类型中一种肽生长因子的作用是多种多样的，而且应答肽因子的细胞范围也要比最初确定的要大得多。被称之为白细胞间质素的一系列肽物质就是最好的例子。最初认为它们在免疫细胞中是控制细胞活性的信号分子，这样，白细胞间质素 - 2（IL-2）起初称作T－细胞生长因子，但是现在知道它也是B细胞的一种重要的生长因子，它还能增加单核细胞毒性的活力。相反，白细胞间质素 - 4（IL-4）最初称作B - 细胞生长因子（BSF-1），但近来证明它是T - 淋巴细胞的强激活剂，还能控制其它造血细胞如粒细胞和巨噬细胞的成熟。确实，白细胞间质素的概念是有点含混不清，因为已经证明IL-1最初描述它是由作用于淋巴细胞的巨噬细胞产生的一种物质，也是一种表皮角质细胞，软骨细胞及成纤维细胞的强刺激剂，而且还能抑制乳腺癌细胞的生长。也可以控制神经系统的胶质细胞的生长和T和B淋巴细胞的增殖。反之，最先从非免疫细胞中分离得到，又根据它们对非免疫细胞的作用而命名的肽类现在也已发现它们对免疫系统有强的作用。例子是转移生长因子 - β（TGF-β）和神经白肽。这样，作为一种T - 淋巴细胞的抑制物，TGF-β至少比肽环斯匹林A强10⁴倍（以摩尔为基础）。神经白肽是从去除神经的肌肉和唾腺、神经营养型脊髓和感觉神经元中分离得到的一种肽，它能诱导B淋巴细胞成熟，并刺激这些成熟细胞分泌沙摩尔浓度级的免疫球蛋白。T - 淋巴细胞在受凝集素刺激后也能合成TGF-β和神经白肽两种物质。另一个例子是白细胞间质素 - 6（ZL-6，也称为干扰素 – β₂或B - 细胞刺激因子 - 2，BSF-2），它在非免疫细胞如成纤维细胞和各种人瘤细胞中合成，对B - 淋巴细胞具有强有力的旁分泌活性，即增加免疫球蛋白的合成和分泌。因此，TGF-β、神经白肽和IL-6都可以在免疫系统细胞与外部细胞之间进行双向通讯。

另一套作用于多种细胞类型的效应体分子是具有调节能力的神经肽如抗利尿激素、bombesin，p - 物质、k - 物质和β - 内啡肽。虽然最初人们对这些肽类在神经系统（既有中枢神经系统也包括外周神经）中的作用感兴趣，但是它们也还有显著的促细胞分裂活性，所作用的细胞类型有软骨细胞、支气管上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞及淋巴细胞。这样就使得神经系统能够对远距离位点的靶子细胞的增殖施加控制。

生长因子之间的相互作用

即使在一种细胞类型中，生长因子作用的本质会依赖于其它物质存在的范围。例如，TGF-β在体内对成纤维细胞的作用，当有血小板源生长因子（PDGF）存在时它刺激成纤维细胞的生长；但如果是表皮生长因子（DGF）存在的条件下，它就抑制成纤维细胞的生长。TGF-β也能刺激成骨细胞增殖，但是它的这种促细胞分裂作用能被其它肽类生长因子如EGF、PDGF及肿瘤坏死因子 - α（TNF-α）逆转，这几种生长因子本身在成骨细胞内就会促进DNA的合成。一种生长因子的作用也与靶细胞的分化状态有关。例如，根据细胞的发育阶段，TGF-β可刺激或者抑制软骨性表型在胚性间质细胞或软骨细胞内的表达：在发育的早期它诱导Ⅱ型胶原产生，但在发育的后期它则抑制Ⅱ型胶原产生。

在确定肽生长因子作用的研究中，范围（Context）的重要性才开始引起重视，然而近来对和TGF-β的研究已证明了这一点。IL-4既能促进又能阻碍整群造血先祖细胞的生长，这要看其它生长因子（最明显的是IL-3）存在与否。TNF-α的作用通常是以几种复杂的方式与另外两种肽类介体 - IL-1和干扰素 – γ——密切配合。而且，TGF-β和 TNF-α两者对T - 淋巴细胞的效应可以相互逆转。此外，在BALB-3T3细胞内，TNF-α的主要作用要么是促进细胞分裂，要么是细胞毒性，另外一种情况则是在同一个细胞系内它的促细胞分裂和细胞毒性这两种作用兼而有之，这依赖于培养条件、TNF-α本身的浓度以及其它生长因子特别是EGF和PDGF存在与否。类似的相互作用预料在另外一些肽生长因子之间也存在。

受体间的相互作用

负责一种肽配体多种作用的细胞内机制仍然很不清楚，对观察到的范围依赖性效应也还没有合适的解释。有一种或许是重要的机制，即一种特异肽的受体具有改变第二种肽生长因子的受体在细胞内的分布或其结合亲和性的能力，这与肽类本身任何直接的交叉反应活性无关、例如，胰岛素不与类胰岛素生长因子 - Ⅱ（IGF-Ⅱ）的受体结合，但它却能导致IGF-Ⅱ受体的环化和重新分布。PDGF也能降低EGF受体对其配体的亲和力。这种现象称为反向调节（受体斗嘴receptor-cross-talk），要把它与由同源配体引起的受体数量的减少（称之为下降调节）加以区别。

受体分子本身也是多功能的，因为近来对ZGF-Ⅱ受体的研究结果表明，这个受体似乎与甘露糖 – 6 - 磷酸受体在结构和生化特性上均相同。这样，在一种受体分子上就发现了两种不同配体各自的结合位点。有人提出甘露糖 – 6 - 磷酸结合位点的配体是溶菌体酶，当配体 – 受体复合物内在化时不知何缘故它就支配了IGF-Ⅱ在细胞内的命运。

一种信号语言

这么多肽生长因子的作用的多样化有何意义？很明显特异肽不必要被限制成只有一种生理活性，但说得更恰当一点就是生长因子形成细胞信号语言的一部分，其中特殊的肽等同于字母或密码。由此引出下述要点，信息内容并不存在于特殊肽中而是存在于细胞所暴露着的调节性肽分子的图形中。从大量的肽信号分子中选择出来的组合的使用增加了能被传递的信息量。这种特殊的细胞语言所包含的意义是前后关联的，这一点不足为奇，因为这是所有语言或密码的一般特点。而且，特殊肽或一套肽类的冗余如同一定细胞内有效的促细胞分裂信号一样，在噪音存在的条件下也可以促进准确无误的信息传递，许许多多肽类和相关信号的组合在3T3细胞内能诱发DNA合成就是一个例子。

从特殊的细胞表面的受体向细胞内部传递的大量信号的整合机制可能依然是这个领域中最困难的问题。细胞是怎样从肽生长因子的字母上读出其意义的？在细胞生物学中即将来临的十年内这个问题的解决都将是相当重要的。FGF本身能迅速易位到细胞核内，在这里它刺激核糖体基因转录，这个观察结果增加了这样的可能性即核整合机制在确定肽生长因子的作用中将是至关重要的。

结论

特殊信号肽发现的最初点很少能证明它们作用的歧化范围的程度。肽类配体与细胞膜上糖蛋白受体间的高度特异性适合提供了一个进化过程在不同类型的细胞中为了许多不同的目的（包括改变其生长或分化）所重复应用的模数调节元件。任何肽信号分子的作用将被决定地定义在其受体的构造（Context）中，并采用以细胞本身整合从大量受体中得到的信号这种方式。最后，对肽生长因子的作用依赖于它们的构造这一点的认识将导致更有效的治疗性用途，因为在合适的组合中它们的效果能达到最佳值。重组技术将会增加生长因子这种应声目的的有效性。

[Nature，1988年3月17日]