导言
正常组织生长与细胞增殖、体积增大、迁移、分化和老化等及各个过程间复杂的相互作用有关，同时受时间和解剖的严密制约。虽然诸如生长激素和甲状腺素等典型内分泌类激素，能影响组织总的生长和速率，但它们并非是组织生长时细胞间的基本信号。当胚胎或胎儿迅速发育时，肽生长因子与组织诱导、干细胞克隆生长、器官发生相关联。并且是卵巢周期、睾丸功能、长骨生长、创伤愈合、人类生殖等重要因素。
理化特性和解剖定位
肽生长因子主要特征如表所述。它是分子量小于30000的典型蛋白质。如同经典的内分泌激素，肤生长因子以近程分泌和自身分泌激素形式，在组织周围合成，并且每种生长因子可在许多解钿组织中进行。这种激素不以颗粒状态贮存于细胞内，主要依赖再合成而释放。这种释放通常不急骤，只是在创伤愈合时，由于血小板在组织损伤部位的溶解，才迅速释放出几种生长因子。位于细胞膜的肽生长因子受体，一般是糖蛋白。以其构形的变化与第二信号系统通讯，从而常使细胞内受体酪氨酸自身磷酸化。因细胞内钙含量、环腺苷酸、碱变性和磷酸肌醇代谢不同，而第二信号系统多种多样。
生长调节素即类胰岛素生长因子（IGFs），是分子量约7500的单链多肽物质，与胰岛素有类似功能。IGFs有两种，IGF-1有70个氨基酸，其编码定位于人类第12号染色体上。而IGF-U由67个氨基酸组成，位于11号染色体短臂。IGFs是原胚层细胞有效的细胞分裂剂。起初认为肝是产生IGFs的主要脏器。其实，胎儿出生前后，多数组织都能合成。胚胎器官或组织形成早期，可出现IGFs，其基本作用可能先是促进克隆生长，而后使干细胞分化。应用免疫组织化学法，可在鸡胚的眼、心和肢芽的间充质中确定。肽IGF存在于中脑、眼晶状体、神经叶、肌节和已孵育3—4天的肢芽中。也存在于鼠胎晚期已分化的肌肉、软骨膜、软骨细胞和肠上皮。妊娠3—6月人类胚胎的肠、肾、肺上皮、肝细胞、肾上腺皮质细胞、骨骼肌、心肌纤维、造血组织和真皮也有IGFs。这种分布可能与IGF相同细胞分布的特异性结合蛋白有关。
上皮生长因子（EGF）是由53个氨基酸组成的单链多肽类物质。分子量约6000，最早由雄小鼠颌下腺分离出来，是与人尿抑胃素等效的同一肽类。转化生长因子 - α（TGF-α）是EGF结构类似物。分子量约7500，约有30 ~ 40%的氨基酸与EGF同型。TGF-α和EGF受体相互作用时，可再现EGF所有生物学特性。
成纤维细胞生长因子（FGF）已从牛垂体和脑中获得。有酸性和碱性两类，是软骨细胞、成纤维细胞、成肌细胞、神经胶质细胞、臂上腺皮质和卵巢粒层等来自间充质或神经外胚层组织的细胞分裂剂。分子量16000 ~ 17000。此外，EGFs能促细胞迁移、侵袭、纤溶酶原胶激活以及促血管形成等效应。FGF在成年机体的卵巢、肾上腺、肾脏和垂体前叶组织的数量分布各不相同。
血小板生长因子（PDGF），首次在血小板颗粒库发现。人PDGF是强碱性的糖蛋白（PI10.2），有两种生物学功能相同变体。PDGF-α含4%糖类，分子量约28000，而PDGF-β含糖76%，分子量31000。血小板PDGF由两条链组成，A链分子量15000—17000，B链约14000，两者通过二硫键相连。
转化生长因子 - β（TGF-/3）与其他因子的不同在于是细胞增殖抑制剂。分子量25000，是同型二聚体，富含血小板。TGF-β通过不同成纤维细胞，刺激纤维结合素和胶原的释放，前者是细胞外间质主结构。另一类成纤维细胞增加了血纤维蛋白纤溶酶原激活剂的释放，导致细胞外间质糖蛋白降解，以及调节细胞与粘着分子（CAMs）受体的连结。这些性质表明组织类型的潜在作用。TGF-β的解剖分布在胚胎和胎儿中被证实。
致有丝分裂作用
IGFs、EGF、PDGF和FGF等生长因子的有丝分裂作用生物学特性相为交错，但细胞类型不同，由于选择作用，生长因子具有不同的相对敏感性，尤其在细胞复制周期中，每个生长因字发挥了特殊作用。
研究表明，单一PDGF和其浓度与组织中相似时，不足以启动休止期细胞的增殖。一定的细胞密度和血浆对休止状态的BALB/C-3T3细胞进入S期和DNA的合成是必需的。尽管血浆维持了细胞的存活，但缺乏血小板的血浆同样不能刺激细胞复制。应用EGF和EGF-1合剂替代血浆，可使同步的BALB/C-3T3细胞向G1期发展。而EGF-1又可用胰岛素代替。这些增效因子作用顺序，对DNA合成是重要的。细胞缺少生长因子刺激，而最后能通过G1期，可能是胸苷激酶和胸苷酸合成酶转录的作用。G1早期，IGF-1激发合成酶转录。尽管生长抑制的BALB/C-3T3细胞，在仅有PDGF，EGF或IGF-1培养基内，仍可被诱发到整个细胞周期，因与PDGF接触的细胞可能每个生长因子都能激发细胞起反应，这是由于暴露于PDGF的细胞导致EGF受体与EGF间亲和性改变所致。血浆引起IGF-1受体数的倍增，约在进入G1的3小时和对IGF开始敏感之前。
在补充性生长因子培养塞中，BALB/C-3T3细胞周期能力取决于氨基酸的利用，尤其是B组氨基酸，如胱氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。培养基中缺乏氨基酸，细胞生长会停止在G1期中点，这与细胞生长需要IGF相同。人成纤维细胞中依赖性氨基酸补给点在G1/S分界前2-3小时，这与DNA合成酶完成转录一致。上述结果提示，G1期内的两个时相，特别需要蛋白质的合成，而且两者都可能依赖IGF-1。
虽然感受和增效因子的概念似乎是通用的，但在BALB/C-3TC细胞增殖期间，生长因子的作用模式不能适用于所有的细胞类型。例如人离体成纤维细胞比小鼠胚胎成纤维细胞更具释放内源性IGFs能力。某些生长因子促细胞分裂作用，因与特异性结合蛋白或胞外间质结合而受影响。离体时，IGF结合蛋白（分子量26000）可由多种细胞释放，这可在细胞外间质和血循环中检出。IGF结合蛋白能显著延长IGF肽的生物学半生命期。从人的羊水中提取的一种结合蛋白，在体外与包括成纤维细胞的某些细胞膜亲和，能提高成年人成纤维细胞外源性结合蛋白对IGF-1的细胞分裂能力。而同样从羊水中分离的另一类相关肽类不与细胞膜结合，并拮抗IGF-1生物学活性。因此，IGF结合蛋白可能代表另一种生长调节水平。通过合成特异结合蛋白，细胞能上行或下行调节IGF的功能。
组织诱导
胚胎早期，FGF和TGF-β肽生长因子能诱导来自原始外胚层的中胚层。对南非有瓜蟾蜍胚胎培养的外胚层而论，FGF是中胚层诱导因子。尤其是肌肉，这是因α - 肌动蛋白mRNA的存在而得到证实，这是FGF和TGF-β间的协同作用结果。瓜蟾XTC细胞培养基是中胚层诱导活性最高的培养基，因其含有TGF-β之故。至于TGF-β抗血清功能而阻断XTC培养基的中胚层诱导，提示了TGF-β可能是两栖类生物培养基的主要活性部分。
组织分化
生长因子能扩增和拮抗分化细胞功能的启动。分化作用的增强应包括促细胞分裂作用，因为增殖作用的趋势是促终端分化。当诱导分化功能时，各种生长因子能相互协作或竞争，而某些生长因子又与内分泌激素相互协同。胎儿或新生儿的分化逐步递增时期，生长因子的作用最显著。研究组织分化最好的离体模型是成肌细胞融合到有丝分裂后的多核肌管。可以肌激酶和肌酐磷酸酶等肌管相关酶的增高或乙酰胆碱受体来检测融合过程。人类子宫肌肉分化大量发生。生理浓度的IGF-1或药理浓度的胰岛素能促进原代细胞或传代成肌细胞株增殖。IGF也参与脑细胞分化。首先，在IGF-1作用下的一日龄大鼠神经胶质细胞分化为少突神经胶质细胞而非星形细胞；其次，IGF-11与神经生长因子协同，促进大鼠感觉和交感神经节轴突芽突迅速生长。IGF-1能促进胎鼠颅盖骨、软骨细胞和红细胞前体细胞的分化。
IGF-1调节胎儿和新生儿上皮结构的分化。应用EGF，可引起孕3 ~ 6月胎羊皮肤上皮细胞肥大和肾上腺、甲状腺、肝和肾脏的生长。而胎兔和羊羔，内源性EGF可诱导肺上皮成熟和产生活性。鸡胚皮肤培养，EGF能抑制糖皮质激素对上皮角质化的诱发。人胎盘富含EGF受体，尤其接触母体循环的微绒毛质膜上和紧接胎儿循环的基底外侧膜。这种分布状态意味着，EGF与合胞体滋养层之间的相互作用。分离的滋养层或胎盘的培养研究表明，EGF能调节滋养层的分化和功能。终期滋养层纯质培养，EGF使人胚催乳素和促绒毛膜激素释放呈剂量 - 反应关系。此研究的滋养层细胞数不变，但EGF诱导滋养细胞为合胞体。相应的早、晚期胎盘移植实验，获得相同激素释放结果。至于在体胎盘相互作用的EGF，是来自胎儿，母体还是胎盘，目前尚不清楚。
女性生殖系统的性周期，依赖于卵泡的结构和功能的迅速变化。促性腺激素是卵泡发育的主要启动因子当卵泡生长和成熟时，生长因子具有容许（permi ssive）或介导作用。排卵时，生长因子具有同样的作用。人或动物的颗粒细胞有特异的IGF-1受体，其结合能力因FSH或LH水平而升高，并为雌激素作用而进一步扩增。据报道，IGF-1直接刺激粒层细胞的增殖，而不是作用于卵泡 - 膜细胞（简称膜细胞）。
趋化性
PDGF和TGF-β等生长因子对间充质组织的有力趋化性能提示，生长因子对胚胎发生的细胞迁移可能的作用，迄今仍未确认。而生长因子诱导的趋化性对近程分泌激素相互作用引起的级联（cascade）反应，可能是主导的，级联反应与创伤愈合随同。对离体炎症细胞而言，如单核细胞、嗜中性粒细胞和包括成纤维细胞、平滑肌细胞在内的间充质细胞，PDGF是有效趋化剂。高浓度PDGF激活过氧化物的产生，并活化嗜中性粒细胞和单核细胞钙贮存和释放特异小颗粒。TGF-β增强PDGF对炎症细胞的动员，而把炎症细胞植入大鼠机体创伤室（创伤愈合模型）时，对嗜中性粒细胞、单核细胞和成纤维细胞具有化学吸收剂作用，一些生长因子，可因化学吸收作用，而在创伤部位浓度较高。产生于血循环的IGTFs促使了各生长因子的相互作用，这有利于间充质和上皮增生而促进创伤愈合。同样，TGF-β促进胞外间质和纤维结合素合成。唾液EGF的异位应用，可促进上皮再生。当血管内皮重新修复时，血小板停止溶解，炎症细胞化学吸引作用降低，组织生长因子转向平衡。外源性PDGF、TGF-β或EGF/TGF-α减少了伤愈时间和增加新组织张力强度，这支持了创伤愈合模型。
评论
肽生长因子作为细胞间交流的信号，能影响整个细胞周期以及内分泌系统。其作用范围主要是组织外环境、细胞与胞外基质成分的调控和促胚胎发育。胎儿发育晚期和出生后，肽生长因子的作用可能从属于内分泌激素系统。IGFs、EGF和TGF-β类似物在无脊椎动物中的发现，提示了保留于动物进化过程中的生长因子，是一种原始调控系统的再现。
[Journal of Reproduction & Fertility，1989年第85期]