人类免疫缺陷病毒Ⅰ型（HIV-1）的分子生物学研究的进展业已导致获得性免疫缺陷综合症即艾滋病（AIDS）疫苗的研制产生变革。然而，由于对HIV-1的保护性免疫以及病毒大量的遗传变异的机制缺乏认识，此外还缺少适用的动物模型，因而使这些研究工作受到阻碍。艾滋病疫苗的检验也存在着挑战，这些包括与疫苗相关性损伤有关的责任，有几个候选艾滋病疫苗目前正在研制中，另一些正在进行一期临床试验。
自从HIV-1被鉴定为艾滋病的病原物，人们便把大量的努力转向研制一个既安全又有效的疫苗上来，在本篇评论中我们将评述在艾滋病疫苗的研制和评价过程中的主要事件，同时分析那些需要进一步研究的领域。
免疫的机制
对HIV-1的分子生物学及基因组结构的认识已经取得了重大意义的进展，可是免疫机制的基本信息尚未得到阐明，这是艾滋病疫苗研制的首要障碍。
包括HIV-1在内的有外壳包被的病毒会引出体液和细胞两个方面的免疫应答。在另外一些反转录病毒系统中中和抗体的存在与其对严重侵染的保护作用密切相关，而且，恒河猴在猴免疫缺陷病毒（SIV）侵染后的存活能力与体液应答能力的大小直接相关。可是，在宿主防御HIV-1侵染的机制中体液免疫的作用仍不清楚。有几个实验室的研究表明，在受HIV-1侵染的个体血清中存在中和抗体，而且在比较分析的条件下这些抗体的效价显著低于其它人类逆转录病毒侵染后所产生的类似抗体的效价。虽然在感染HIV-1的个体中中和效价一般较低，它们也不能有效地阻止艾滋病的发生，但是尚不能由此断定通过疫苗接种所引出的高效价的中和抗体是无效的，因为疫苗诱导的抗体与由HIV-1侵染所诱导的抗体不仅在功能上有差别而且也更为有效。不过，在人类IgG1和IgG3的个体遗传型抗体的产生能活化补体介导和抗体依赖型细胞内的细胞毒性能力比其它个体遗传型k体要好得多。这样，独特性的高效价的中和抗体的引出或许必需被分解成为产生对HIV-1侵染的保护性免疫的因素。此外在HIV-1侵染的防御体系中粘膜免疫的作用还不甚明了。由于病毒的性传递可能与HIV-1和粘膜细胞之间的相互作用有关，所以分泌性免疫很可能涉及早期的防御机制，对HIV-1侵染中IgA应答的作用需要进一步的研究。
细胞免疫应答在病毒侵染后的恢复中起十分重要的作用。敏化T细胞能够选择性地溶解自身受病毒侵染的细胞，其中包括受IHV-1侵染的细胞。单核细胞和T细胞的抗原激活分别引起单核激活素和淋巴激活素的释放。这些物质能激活那些能在体外杀伤HIV-1侵染细胞的天然杀伤细胞和巨噬细胞。在其它有外壳包被的病毒系统中这些活化细胞能对体内的挑战产生保护作用。虽然，HIV传递的天然机制还不清楚，但是在受侵染者中通过细胞与细胞间接触的方式发生的传递可能发挥着重要的作用。这样，可能需要一种能够引动t细胞使之产生淋巴激活素以提高细胞免疫应答水平的疫苗来阻断通过细胞与细胞间接触的方式而进行的病毒传递。除此之外，交叉反应的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的诱导能够防御那些在与抗体结合位点相关联的糖蛋白区域产生广泛遗传变异的病毒。因此这些细胞毒性T淋巴细胞在由一种HIV-1疫苗所引出的免疫学反应的全部过程中都是重要的。
疫苗的种类
表1列举了几种将用于艾滋病疫苗研制方面的技术路线。含有活的能诱导体液免疫和细胞免疫的减毒病毒的有效疫苗对各种病毒系统都已很好地建立起来。再者，由于病毒抗原的存在对宿主来说就相当于自然侵染，从这一点来看完整病毒疫苗有较大的优点。而活的弱毒疫苗也有缺点，因为具有免疫缺陷病的人更易产生严重的疫苗诱发的反应。这样，活的弱毒HIV-1疫苗在不久的将来还不可能被人类接受。
完整的钝化病毒疫苗已被成功地用来防治小儿麻痹症和流行性感冒。对完整病毒的钝化的几种战略正在研究之中，它们包括辐射和狼疮治疗量的紫外光。其目的是消除病毒核酸的功能而不损害病毒蛋白质的构象，以使病毒保持激发病毒特异性免疫反应的能力。这种技术已成功地用于恒河猴的由猴肾D型逆转录病毒诱发的免疫缺陷症进行免疫接种。不过，实验证明有些钝化病毒免疫会提高发病率。因此必须强调了解宿主对病毒侵染的应答的重要性。比外，由于HIV-1容易侵染单核细胞 - 巨噬细胞系，所以，以抗体为媒介的侵染的增强在艾滋病疫苗研制的战略中或许是一种重要因子。
活的重组病毒在最近才纳入疫苗研制的战略中，它的发展是利用了分子生物学上的变革。例如，有活力的牛痘病毒能用作一种基因载体采运载非相关病毒的编码抗原的基因。这种基因工程重组牛痘病毒就可以作为一种候选疫苗。因为病毒复制的结果产生了大量的病毒抗原，所以像这样的活的重组HIV-1疫苗比钝化疫苗具有更好的免疫原性。此外，由于重组病毒不包含与HIV-1复制有关的基因，因而对基因整合及持久传递性的安全担心就可以免除了。这种途径已经用能够表达HIV的IAV-1株系的外壳糖蛋白的重组牛痘病毒的产生作了检验。把牛痘－HIV疫苗接种于黑猩猩，它就会产生HIV-1特异性的体液免疫和细胞免疫反应。可是，有报道说这种疫苗可引起牛痘。牛痘病毒疫苗还可能引起严重的并发症。目前正在研究用其它DNA病毒如腺病毒来代替牛痘病毒的可能性。
人工合成的肽类抗原的设计包括中性细胞和T细胞的抗原决定基（epitopes），排除免疫抑制的抗原决定基，并能使之不带有任何传染的病毒核酸。用氨基酸序列模型、考察其亲水区域，分析其二级结构及用肽重聋法对抗原决定基作图等方法可以预计抗体诱导的抗原决定子，合成肽已被用来鉴HIV-1的gp160中和抗原决定基。用綑小核糖核酸病毒（picornavirus）所倣的研究业已证明合成肽比完整病毒蛋白质在诱导中和筠体方面是更有效的免疫原，一般来说，合成肽不有效地再生出B细胞免疫的诱导所需要的构象抗原决定基，此外，合成肽还需要佐剂或载体蛋白质来增强它们的免疫原性，这样该疫苗途径由于缺乏业经临床证明了的非明矾类疫苗佐剂而受到阻碍。不过，T细胞的抗原决定基能够诱发细胞介导的免疫应答而不需要与完整蛋白质同源的四级结构。这是在将来能用于HIV合成肽疫苗的技术途径。
利用基因工程纯化的病毒抗原是艾滋病疫苗研制中最有前途的技术途径。重组DNA技术业已导致病毒亚基疫苗如重组的乙型肝炎疫苗的生产。与此相反，生产天然的病毒抗原需要大量的病毒或病毒侵染的细胞，从而需要较高的研究和发展费用。
重组HIV-1抗原的生产正在利用的有好几种表达系统，它们包括昆虫病毒、大肠杆菌、酵母及哺乳类细胞。
抗个体遗传型抗体代表了艾滋病疫苗研制的另一种途径。个体遗传型的决定子识别抗体的可变区，这些决定子在抗个体遗传型抗体产生的整个过程中都能被识别出来。与多种传染性试剂相对比业已证明，抗个体遗传型抗体具有用作候选疫苗的潜力。CD4分子是一种位于T淋巴细胞的TH-Ⅰ亚群表面的糖蛋白，它是与HIV结合的最初受体。所以，许多研究的重点都集中在抑制HIV-1-CD4互作的方式上，其中包括利用抗个体遗传型抗体。Chanh等证明，一种逆单克隆抗体对CD4的抗个体遗传型应答的内部图像能抑制HIV-1与CD4在靶细胞上的结合，此外，在小鼠中产生的一种对CD4抗体的个体遗传型应答在体外能中和三种遗传歧化的HIV-1株系和一种HIV-2株系。然而，抗个体遗传型途径或许面临其它障碍，如多次注射异源抗体所引起的免疫病理学结果的可能性；HIV-1在CD4上有潜在的多处识别位点；CD4在TH-Ⅰ免疫学应答的交响乐中发挥着中心作用这一事实；用CD4抗体接种会引起免疫抑制这种可能性。用乙型肝炎表面抗原的抗个体遗传型抗体对黑猩猩进行主动免疫，这是保护黑猩猩使之免受乙型肝炎病毒侵染的成功战略，此后，克服上述障碍的努力才能获得成功。
最后，用高效价的中和抗体进行的被动免疫在选择人群（如具有HIV-1血清阳性母亲的新生儿）内有防止HIV-1侵染的作用。该途径在任何有关艾滋病的动物模型上尚未证明是有效的。但是，既然被动免疫在其它病毒系统中是一种有效的防御方法，那么继续研究是有理由的。
HIV的遗传变异
对HIV基因组的核苷酸序列分析揭示出在这些病毒的株系中间存在着广泛的型间（intertypic）和型内（intratypic）的遗传变异，这是不足为奇的。赫恩（Hahn）等证明，HIV-1的遗传变异能在一个感染HIV-1的人身上发生，这种变异与多种侵染有区别。最广泛的变异发生在env基因，它是近年来艾滋病疫苗研制中努力的重点。所以，一种有效的艾滋病疫苗需要诱导类型特异性（type-specifk）和簇特异性（group-specific）两类中和抗体或细胞介导的免疫应答。
动物模型
在研制一种既安全又有效的防备HIV-1侵染的疫苗中，主要障碍就是缺少一种简便易行的动物模型用以揭示通过候选艾滋病疫苗的免疫接种是否能防御HIV-1的初侵染及艾滋病的发展。黑猩猩似乎是唯—的动物系统。用它来作HIV-1侵染试验容易成功。黑猩猩的血清在HIV-1接种后发生转换，产生HIV-1特异性T细胞反应，从外周的单核细胞中可以分离到病毒。可是，至今HIV-1侵染在黑猩猩身上不能出现类似艾滋病的疾病。此外，目前在美国适合于作艾滋病疫苗检验的黑猩猩只有500-600只，因此用这种模型对试验性疫苗进行分析就有困难。黑猩猩若先用一种试验性艾滋病疫苗作免疫然后再用HIV-1挑战，则黑猩猩并未受到保护；病毒在流动的外周血细胞中得到恢复，这些动物确实发展了由疫苗诱导的对HIV-1的体液和细胞免疫应答。可是，病毒挑战的本质亦即病毒剂量、病毒接种程序、无细胞病毒对细胞一致性病毒接种物，同源HIV-1对异源HIV-1的挑战等尚未得到阐明，这些试验扩大了对标准试剂、分析系统以及对艾滋病疫苗研究的质询方案的需求。尽管有这些限制，黑猩猩模型依然是HIV-1侵染研究的唯一模型。如果适合做实验的黑猩猩的数量可以满足，那么它就可能会成为疫苗有效性检验的更有价值的模型。
恒河猴中的短尾猿对SIV的侵染较为敏感，这些灵长目模型受侵染后会产生类似艾滋病的疾病，其特征是症状延迟和机会感染。如同HIV-1的侵染一样，SIV侵染与T淋巴细胞的CD4亚群的缺失有关，其免疫学反应也与HIV-1在人类中诱发的情况相似。这样，如果把对侵染或是对疾病发生的防御作为最终目标，那么SIV模型就可以用来决定疫苗的效能。所以，研制有潜力的HIV-1候选疫苗同时也在SIV系统中研制与之相似的疫苗以便检验这些实验途径的安全性和有效性或许具有实用价值。此外，用这种模型也可以确定中和抗体及细胞免疫应答对lentivirus所诱导的免疫缺陷病的作用及其特点。由于经济上的原因商品疫苗制造商们一般不愿意研制SIV疫苗，因此这个工作只能由科学院或政府所属的生物医学研究机构来完成。可是，我们还不清楚HIV-1和SIV之间在遗传学和生物学上的差异是否会限制SIV模型在疫苗研制上的价值。
能够从中获取对艾滋病疫苗的研制具有潜在的重要信息的其它动物模型包括蹄类lentivirus和猫逆转录病毒。属于蹄类lentivirus的有绵羊髓鞘脱落病毒（visna）、公山羊关节炎脑炎病毒（CAEV）、马传染性贫血病毒（EIAV）以及最近所描述的牛免疫缺陷病毒（BIV），它们都难以在离体条件下生长，用这些病毒所进行的动物研究还未能广泛开展，因为很难获得大量的绵羊、山羊、马、牛来满足这一研究目的。
虽然艾滋病疫苗研制中的主要障碍是缺少一种理想的艾滋病的动物模型，但是，那些可以利用的模型系统也能为艾滋病疫苗的研制提供有意义的病毒学和免疫学的安全性及效能方面的资料。
临床前艾滋病疫苗研制的未来趋向
HIV-1蛋白质的X - 射线结晶学和核磁共振研究资料应当能提供抗原位点的三维结构分析，这就使人们在人工合成疫苗时容易预计有效的肽区域。不连续的抗原决定基（epitope），也就是说线性分离的氨基酸顺序通过蛋白质折叠碰到一起从而形成的抗原决定基，可能是重要的免疫原决定子，理论上它也可以以mimotope的形式再生以便模拟抗原决定基的功能活性，尽管它们只有很小的直接顺序相关性。mimotope途径需要能定义抗原决定基的单克隆抗体，HIV-1蛋白质的单克隆抗体还在继续研制用以鉴别中和抗原决定基。酵母转座因子Ty编码能装配成类似病毒的粒子Ty：VLP的一系列蛋白质。杂交的HIV-Ty：VLP近来已在酵母中得到表达，它刺激产生针对HIV-1组分的抗血清；它以多价和独特的形式为免疫系统提供了一种有潜力的HIV-1抗原。在激发对HIV-1的细胞免疫应答的努力中，人们正在考察用固定化自体的细胞表达的HIV-l抗原所进行的免疫。为抑制从无症状的HIV-1血清阳性向艾滋病的发展，有人建议把接种疫苗作为一种免疫疗法。这些例子证明许多领域内的基础研究对确定艾滋病疫苗研制的新技术途径都可能会作出贡献。不过，即使一种有效的艾滋病疫苗今天已研制出来，并准备进行临床试验，作几种临床研究，然而社会的、法律的及经济的问题都可能会潜在地阻碍疫苗的注册、上市及向公众中的分布。
结论
艾滋病疫苗的研制和检验面临着一系列困难的科学与公众政策的挑战。一种安全有效的艾滋病疫苗给社会带来的利益其价值超过与艾滋病疫苗研制有关的科学的、经济的、社会的以及政治上的危险。候选艾滋病疫苗的前临床研制工作已经取得巨大的进步，论述艾滋病疫苗试验的有意义的挑战的努力也正在比较好地进行之中。艾滋病疫苗研制工作的加速将需要国际间的合作。资源分配的扩大、技术转让、信息交换的公开、在国家与私立研究机构的互相影响中采用革新措施；这些将是这种努力获得成功的先决条件。
[Science，Vol. 241，1988年]