80年代已经为数百人施行了手术,把本不属于脑的细胞植入脑内,目的在于使不能治愈的脑疾患的症状得到缓解。脑非常复杂——有数十亿个高度特化的细胞,每个细胞又有成千个联结关系,做这种探讨能有成功的机会吗?
脑移植是绝不同于其他类型移植的手术。更严格地说来,是脑的嫁接。作为开始,外科医生并非移植整个脑,如果把肾移植比喻用铅锤进行测量,或更确切地说比做是给家庭供水源更换一个滤水器这样简单的工作的话,那么脑移植更像个电机工程。
脑是由互相联系的许多神经通路组成的,这些通路彼此间互相影响,如果某种类型的通路受到损伤,那么与之联系的通路就不再起作用,即使它们本身并未受到损伤。移植的原则是用移植物代替有缺陷的通路,以便整个系统能再度发挥功能。
人类患各种各样的疾病,这些疾病情况不同地损伤脑的局部区域或细胞群。最常见的病是帕金森氏综合症——该病影响肌肉的协调运动;阿尔茨默氏病一一引起老年人记忆力衰退;亨廷顿氏病属于遗传性疾病,影响中年病人的运动和智力;中风不是以这样的式损伤脑,中风时血管阻塞或破裂,使脑的小片区域因缺氧而损伤。癫痫是由于脑内不正常的活动由小片区域开始,波及到全脑。
神经外科医生提出上述这些疾病都可以用移植健康脑组织来治疗,现在还没有治愈这些疾病的药物。
移植物能在病人体内发挥作用的观点来自于动物实验。这些动物实验证明了神经组织的移植物不仅能在实验动物的脑中生存下来,而且能与宿主(接受移植的动物和人)脑中的一些神经细胞产生联系,移植物甚至能纠正由某些类型脑损伤所引起的行为障碍。
这项研究对病人来说不仅提出了一个新的可行的治疗方法,而且增加了我们对脑生长和修复潜力的认识。
伊丽沙白 · 邓恩(Elizabeth Dunn)是芝加哥大学的解剖学家,她早在1917年宣布能够成功地把一个新出生老鼠脑内的一小片神经组织或神经细胞移植到另外一只鼠脑中。直到70年代,美国和瑞典的研究人员才改进了她的时成时败的实验技术,经过艰辛的工作,确定了移植组织能与宿主脑组织相容的必要条件。特别是这意味着保证新组织能得到血液供给,而避免免疫系统的排异反应,无论如何,首先必须得选择适于移植的组织。
传统的移植作法是外科医生从活的或死的供体,常常从成年人体内取心脏、肾脏或骨骼进行移植,这些与脑移植是不同的。神经系统中,一个神经细胞借发出的轴突与其他神经细胞联系,如果外科医生从完全发育的脑中取细胞,轴突被破坏了,就破坏了脑内广泛的联系。一旦脑细胞切断了,没有办法保持它们的活性,'把它们移植到其他脑中,自然不能存活。
同人体的其他组织不同,出生时脑的神经细胞基本趋于成熟。仅仅在胚胎发育期,神经细胞才有能力通过分裂增加它们的数量,才能长出新的轴突,并伸展到相应的距离去建立同其他细胞的联系。
因此,在神经移植方面,实验室的研究人员大郞集中搞老鼠胚胎脑组织移植给成年老鼠的研究。所取的胚胎脑组织的移植物中的细胞还没有完全发育成熟,还没有建立同其他细胞的联系,所以它们仍是可塑的,足可以移植给其他宿主。
脑细胞并不都一样,它们的形态、大小随它们所处的部位和所完成的工作不同而不同。每种神经细胞都有特殊的化学性质。在神经系统中,一个细胞向另一个细胞传递神经冲动是通过神经轴突末梢释放的一种化学物质——神经递质完成的。接受信号的细胞,在其表面有特化了的分子,称为受体,受体仅对相应的神经递质起反应。细胞之间的联系利用突触上的一个点,在此处,一个细胞释放的化学递质穿过一个微小的间隙进入另一个细胞,每个细胞都有上千个突触。
现在神经科学家精心地研制了一些复杂的化学转换系统,它们能根据细胞包含的神经介质选择移植细胞,就好像利用任何精密的仪器,如果你有做这项工作的零部件,那就能更有效地修复脑这部机器。
在典型实验里,一个由几千个细胞组成的移植物,只是一个几立方毫米的组织,移植可用固体的脑组织,也可以移植分离出来的细胞混悬液。细胞混悬液的分离包括用胰蛋白酶处理细胞,松解它们相互之间的紧密联系,然后摇动或搅动这些组织,直到它们彼此分开。把细胞混悬液抽进注射器里。移植物的大小,植入所用的方法是决定移植物是否能满意地“进驻”新的宿主的诸多因素之一。
对于存活下来的移植物,其细胞必须能正常地通过宿主的血液供应来获得足够的氧和营养物质。早期有关移植的尝试经常失败,因为研究人员把相对大的细胞团块嵌入到密实的脑组织里,由于从宿主长出的新血管来不及进入移植物,并分布到移植组织的大部分,所以移植物中心的脑组织因缺氧,不久便坏死。
用较小的组织移植有较大的成功机会,而分离的细胞大大地增加了移植物幸存的机会_另外,注射被分离的细胞对宿主脑组织的损伤少。
改善移植物幸存机会的一个方法是把它移入一个脑室里。脑内的这些空间充满了脑脊液。在移植物产生自己的血液供应之前,脑脊液可以供给它营养,同时,脑室的空间为移植物的生长提供了充分的空间。移植物贴附到脑室壁上,开始生长纤维进入邻近的脑组织。整个方法对脑组织的损伤少,这个移植物仅仅延伸到与脑室相毗联的区域。
另一个方法是把移植物直接放到皮层下面,皮层下面有致密的毛细血管网。新的血管很快地长入到移植物中,通过这种技术能达到的区域范围是有限的。
无论如何,对神经专家来说,在脑的其他地方创造一个同样的条件是可以做到的。在做移植手术前,在植入处切除少量脑组织,新的血管网围绕这一人造空腔建起。研究人员发现,在人造空腔造好一或二周之后再植入的移植物比造好空腔后立即植入的移植物更容易存活。有一种理论认为:损伤能引起“生长因子”的分子增加,“生长因子”能刺激和滋养新的组织生长。
移植成功与否也取决于供移植细胞的“年龄”,理想的细胞是那些正处于长轴突阶段的细胞,按照细胞所在脑的区域,选取妊娠不同时期的细胞。
对老鼠移植来说,最好的时期是怀孕11天至将出生前(怀孕21天)这一阶段的胚胎,取决于细胞的类型。然而,15天以上的人胚胎细胞,如果分离出来,则不能存活。医生们不同意有关治疗病人的人胚胎组织的理想“年龄”,试验说明妊娠9-12周的胚胎存活最好。
即使在最好的条件下,也并非移植物中的所有细胞都能存活。科学家在一次实验中估计仅千分之一至百分之一的移植细胞能存活并生长。改善了老鼠情况的移植物提供的细胞存活的多于百个。因此,对于老鼠需要植入十万个活细胞才确保移植有效。在医生严肃地考虑把这项技术用于治疗之前,需要回答的许多问题之一是究竟多大的移植量对病人最为有利。
如果移植物在宿主脑内起了有效的作用,显而易见移植物中的这些细胞必然存活。细胞本身仅存活还不够,还必须同宿主脑内其他类型的细胞建立联系,在顺利的情况下,植入的细胞长出轴突,轴突生长穿过一段距离同周围组织通过突触建立联系。移植物也可以刺激宿主脑细胞生长新的轴突,进入移植物内,在移植物内建立突触联系。
在正常的脑内,一个区域和另外一个区域之间的联系可以采取许多不同的形式。有些神经通路需要传送明确的信号,例如,从眼到脑的视觉区域的视神经使我们看见东西。
在另外一些部位,一个区域仅仅对另外区域的活动起调节作用,颇像音量控制,在起调节作用的移植物中,适当的神经介质的效力比恢复通路还重要,例如,正常的运动依赖于黑质和纹状体(重要的运动控制中心)之间的通路,黑质细胞发出纤维到纹状体,纹状体释放神经介质多巴胺。鼠脑一侧的黑质——纹状体神经通路的损伤引起动物做转圈运动。
胚胎黑质神经细胞的移植可以减少老鼠旋转运动的倾向,研究人员并不把胚胎的黑质放到宿主的黑质部位,而是直接放到纹状体上。在纹状体,黑质与宿主细胞建立了一些联系,释放多巴胺。这种移植没有顾及到移植物的非正常位置以及它缺乏正常黑质的许多通路这一事实。
这项研究对帕金森氏病人有重要意义,这些病人的黑质细胞死亡了,导致纹状体内多巴胺的缺乏。
值得说明的是,如果宿主脑缺乏神经介质的正常来源,这种类型的移植构成了最好的连接。空着的受体位点可以被移植物生出的轴突占据。随着动物的老化会逐渐耗失它们许多脑细胞,至少老鼠,移植可以补偿一些耗失。
像老年人和患阿尔茨默氏病的病人一样,老年老鼠的记忆力也衰退。脑内的海马在储存新的记忆方面起了重要作用,海马通过一个以乙酰胆碱作为神经介质的通,路,接受来自隔膜的神经输入随着变老,脑内乙酰胆碱浓度也衰退。
给健忘的老鼠移植胚胎隔膜,这些老鼠就能再学习和记忆“迷宫”里迂回曲折的路。再有,只要乙酰胆碱到达正确的靶细胞,那么准确的通路并不是重要的。
脑内某些区域如同化学开关一样起作用,能激起另一区域的活性。例如,下丘脑释放激素能刺激脑垂体产生更多的激素,这些激素作用在卵巢和睾丸,以保证正常的性发育。
在实验室里有一种品系的老鼠,有遗传缺陷,不能产生下垂脑激素,因此,这种老鼠既没有成熟的雄性,也没有成熟的雌性,把正常老鼠胚胎的下丘脑移植给这种老鼠,激素起连锁作用,接受移植物的雌鼠即具有交配及生育的能力。
最近,另一种类型的移植试验证实了更准确地重建神经通路是可能的,纹状体受到损伤的动物(纹状体控制运动)出现过度活动,它们很难完成某些动作,如准确地用爪子取食物,纹状体组织的移植可以减少这些问题,这些移植物必须像黑质移植物一样放在宿主纹状体内,而不是放在与其有联系的区域内才会有效。
如果纹状体移植物发挥作用,必然是因为黑质——纹状体的神经轴突和其他神经通路同纹状体有了接触和联系,并影响纹状体的活动。另外,移植的有效与否将依赖于它发出的轴突进入其他区域,并在那里建立神经通路。
研究人员用显微镜观察动物的脑,据他们报道:发现认存活下来的纹状体移植物中有发出的轴突,也有进入的轴突。这说明纹状体被损伤后,确实存在着重建被破坏了的神经通路的依据。
这些结果和其他治疗结果提示移植可能使人类拥有了新的治疗希望,尤其是移植可以修复那些具有调节作用的通路。神经外科医生最终必将证实脑移植对人有效,而遗留下来的一些实际问题需要解决,在此时期,另外一些研究正在产生它自己的新问题。
遗传工程技术意味着在理论上从人体取下任何细胞去适应不同需要都是可能的。例如,可以取皮肤细胞,改变它的基因,以便它能制造多巴胺,这样的细胞雄在实验室的平皿里很好地增殖,然后,把它们作为移植物治疗帕金森氏综合症。病人可以捐赠自己的皮肤细胞,这有许多好处,可以免除排异问题和使用胎儿组织所涉及到的伦理学方面的问题。
让人们接受对一个同智力或品德有联系的脑进行修补的观念是困难的。为了修补它,现在我们正在更充分地了解脑的活动。至于弗兰肯斯坦(Frankenstein)博士的把某个人脑移植给他人的计划依然属于科学幻想的范畴。
[New Scientist 1989,No 1690]
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*本文作者是《新科学家》杂志的神经学顾问。