根据雌激素与小鼠乳腺癌的实验研究，毕特纳（Bittner）等提出了激素能引起肿瘤即增加肿瘤发病率的概念。我们从这一概念出发提出了雌激素和其它激素在几种人类癌症起主要的病因学作用的假说。这一假说的着重点是：受激素影响的某一特定靶器官的肿瘤是该器官受到激素过度刺激的结果，而这一器官的正常生长和功能受激素控制。终器官（如子宫内膜、乳房）对激素促增生作用的反应是从正常生长到增生直至肿瘤形成的演进过程。依据这一模式，激素在没有外来启动物如化学物或离子辐射的情况下增加肿瘤发病率。

我们已经假设有三种特定情况雌激素按照激素诱导肿瘤的模式起作用。在乳房与子宫内膜，雌激素本身作为刺激性激素增加靶器官细胞分裂活性程度。在雌激素诱导增生时，由于细胞分裂机制出现差错（如DNA复制错误、染色体易位等），恶性表型以很小的可能性产生。

我们认为，乳房癌患病危险主要由乳房组织对有生物活性的雌激素的总累积暴露和与之相关的累积细胞分裂活性而决定。虽然类似的机制适用于子宫内膜癌，但子宫内膜所受的重要作用并不笼统地来自雌激素，而是来自未受孕酮对抗影响的那部分雌激素。这两种由雌激素诱导的肿瘤的初级预防可能不在于控制经典的外来启动物的暴露，而在于改变那些对一个妇女整个一生中雌激素的分泌、组织结合和生物活性有影响作用的因素。

最近我们提出了雌激素增加肿瘤发病率的第二种机制，根据这一假设，雌激素改变原始生殖细胞的正常胚胎发育。与乳房癌和子宫内膜癌不同，在生殖细胞肿瘤发生中没有导致很快转变成肿瘤的不断细胞增生。雌激素引起胚胎生殖细胞发育停滞，这些细胞在青春期前处于休眠状态而不是进一步发育或退化。在青春期，来自垂体的促性腺激素刺激正常的以及为雌激素所阻抑的“休眠的”细胞增生，后者的增生即能产生生殖细胞肿瘤。这一模式与Knudson的癌变两阶段模式更为相似，在这里雌激素是“启动物”，促性腺激素则是第二阶段的“促进物”。

子宫内膜癌

子宫内膜癌在50岁以前发病率增加很快，以后增加速度大大放慢。匹克（Pike）已经说明，这种随年龄变化的发病率曲线是与相交于绝经期的两条不同斜率的直线相接近的。我们的假设提示，在绝经期前发病率随年龄而增加决定于正常月经前半周期累积细胞分裂活性，因在月经前半周期雌激素不受孕酮对抗。随着绝经后卵巢功能的衰退，随年龄变化的发病率曲线坡度减小。我们的假说提示，在绝经期后曲线的形状完全决定于与体重有关的雌激素形成和雌激素替代疗法的使用。

体重在决定子宫内膜癌危险中的重要性已经得到很好证明。麦克唐纳（Mac Donald）等的先驱性工作证实芳香酶在脂肪组织特别丰富，它使雄甾烯二酮转变为雌酮。雌酮进一步能转变为生物活性最强的人类雌激素雌二醇。另外，肥胖妇女性激素结合球蛋白水平较低，所以她们有生物活性的雌二醇量（不与性激素球蛋白结合部分）跟一般预计的单从雄甾烯二酮经雌酮外周转变的雌二醇量相比要高。

在体重可比范围内，绝经期前妇女的相对危险倾向于高于绝经期后妇女。在45岁前诊断患子宫内膜癌妇女的病例对照研究中，我们发现危险随着当时（诊断时）体重明显增加，体重为190磅或更高的妇女患癌危险几乎是体重为130磅或更低妇女的20倍。总共有63%的病例体重为150磅或更高，而对照仅有14%。体重高的绝经前妇女跟同龄不肥胖妇女相比，测到的有生物活性的雌二醇水平并不高，因为在卵巢功能正常的妇女脂肪组织产生的雌激素只占很—部分。这一事实提示，肥胖增加绝经前妇女子宫内膜癌危险的机制是通过诱发停止排卵以及随后的孕酮缺乏。这与闭经、黄体期孕酮水平低于正常、不规则月经周期都同绝经前妇女肥胖相联系的发现是一致的。所以，月经周期正常的妇女每月大约有14天子宫内膜在增生，而肥胖和排卵停止的妇女子宫内膜增生的时间要长得多，与此相关子宫内膜癌危险也较高。

在1970年代早期无计划地进行了一项重要的“自然”实验证实雌激素在子宫内膜癌发生中的重要性，大约在更早的5—10年前，口服结合马雌激素广泛地用作雌激素替代治疗。在差不多15年时间里这种雌激素替代疗法大量使用。1975年证实这种疗法的使用者有子宫内膜癌高危险的第一个病例对照研究发表。用不同的方法在不同人群进行的研究无一不得出证据说明：尤其是在那些采用长时间、高剂量疗法的妇女，雌激素替代治疗与子宫内膜癌危险有显著联系。按期服用的口服避孕药在月经周期大部分时间释出的雌激素不受对抗，观察到服用者在不很长时期内危险有明显增加，这支持外源雌激素在子宫内膜癌起着病因学作用的观点。

乳房癌

在非人口统计学因素中，一致证实的乳房癌危险因素是月经初期早临、晚龄绝经、晚龄第一次足月妊娠和体重。随年龄变化的乳房癌发病率曲线着重显示出月择在决定危险中的作用。患者最先出现在成年早期，发病率的增加在绝经前随年龄很快上升，绝经期后增加的程度只有绝经前的六分之一。这种随年龄变化的发病率曲线可能是由卵巢活性作用这一主要方式形成的。

大多数病例对照研究证明月经初期早临是一个乳房癌危险因素。一般月经初期到来每推迟一年，乳房癌危险大约降低20%。在一项关于青年妇女的研究中，我们不仅记录了月经初期年龄，还记录了“规则的”（即可预期的）月经建立的年龄。当月经初期年龄一定时，规则月经周期在初潮后一年内建立的妇女与经过5年或更长时间月经才规则化的妇女相比，乳房癌危险增加一倍多。月经初期早临（12岁或更早）和很快建立规则周期的妇女与晚龄月经初期（13岁或更晚）和经历长期不规则月经的妇女相比，乳房癌危险几乎增加4倍。

月经初期的早临和规则的排卵意味着较多的终生累积雌激素暴露和较大的乳房癌危险。与此周理，晚发生绝经和在月经生活末期持续暴露于排卵周期也增加乳房癌危险。45岁以前自然绝经的妇女乳房癌危险只是55岁后绝经妇女的一半。双侧卵巢切除或盆腔照射造成的人工绝经也明显降低乳房癌危险，这种效应可能比自然绝经还稍大一些。

两个最早了解并最常得到重复的乳房癌流行病学特征是随经产数增加危险性降低和独身妇女危险增加。麦克马洪（Mac Mahon）等分析了一项国际协作病例对照研究，在了解妊娠改变乳房癌危险的作用方面取得了较大进展。发现独身和未生育妇女的乳房癌危险相同，大约是经产已婚妇女危险的1.4倍。每一国家的已婚妇女中患乳房癌的经产妇与对照经产妇相比孩子较少。但是麦克马洪等清楚地证明，生育的明显保护作用实际上是由于早育第一胎的保护作用。在20岁以前生育第一胎的妇女的危险是未经产妇女和30岁以后才生育第一胎的妇女的一半，当第一次生育年龄一定时，以后的生育对乳房癌危险就没有什么影响了，患乳房癌妇女孩子总数较少，只是因为一般她们到很晚的年龄才生育第一个孩子。

体重与乳房癌危险有明显联系，这种联系关键在年龄。对于年龄小于50岁的妇女、危险并不或几乎不随体重的增加而增加。但在60岁以后，体重每增加10公斤，乳房癌危险增加将近80%。

亚洲妇女乳房癌发病率低，一般认为这是因为亚洲妇女饮食脂肪含量低，而相对来说欧美妇女饮食脂肪含量高。然而，旨在找出饮食脂肪与乳房癌联系的病例对照和队列研究的结果大多是阴性。有理由认为，饮食成分对国际上乳房癌发病率的影响都不能只归因于某一种营养成分如脂肪，而要归因于消耗、利用的热量。坐着不动的生活方式加上摄入热量过多导致体重超重，从而增加乳房癌危险。阿尔班斯（Albanes）最近一篇文章支持这种解释，文章对大量关于热量和脂肪摄取、体重与乳腺肿瘤发病率关系的动物实验做了总结。他指出，在限制实验动物活动的情况下，热量摄入与体重及乳腺癌危险增加两者关系非常一致。显然，在这些研究中，除了增加总热量摄入外，脂肪并不是一个重要因素。

睾丸和卵巢生殖细胞肿瘤

睾丸癌的主要危险因素包括年龄、隐睾症、种族和子宫内外源性雌激素暴露，也可能包括母亲的恶心和肥胖。睾丸生殖细胞恶性肿瘤随年龄变化的发病率曲线在成年早期达到高峰、这种型式使人联想到由母体DES（己烯雌盼）暴露引起的阴道腺癌随年龄变化的发病率。两者的对应提示我们假设：子宫内激素暴?是睾丸生殖细胞肿瘤的主要病因。

已经清楚并非不下降睾丸的异常位置增加这一性腺的癌症危险。原来不下降的睾丸当用外科手术使之下降后癌症危险仍较高，而且有报道一侧隐睾患者对侧正常下降的睾丸患癌危险仍有两倍增加。

睾丸的正常下降受激素控制。动物实验表明，用雌激素处理孕小鼠能够引起睾丸下降和发育不全。已有报道，妊娠时受DES和口服避孕药暴露的妇女所生男孩出现类似异常。一项研究指出，孕期暴露于外源雌激素使隐睾症危险明显增加（相对危险2.8，P=0.03）。这些观察使我们得出结论：隐睾症是睾丸生殖细胞肿瘤发生过程中出现的后果，有时乃是其直接后果。

睾丸癌的其它潜在危险因素也可能是在孕期关键阶段雌激素过量的结果。我们在两项研究中发现，睾丸癌患者母亲妊娠时过度恶心与睾丸癌危险的增加有联系。当这种恶心需要治疗时，危险便很高，第一胎足月妊娠男孩的危险也就值得十分注意。我们最近的研究指出，跟对照妇女相比，妊娠剧吐妇女在妊娠前期三个月游离雌二醇水平明显增加。

虽然我们的叙述限于有关三种人类肿瘤雌激素病因学作用的证据，但是有大量的证据说明，在其它几种人类癌症包括前列腺、卵巢和甲状腺癌症存在有涉及不同促分裂激素的相似机制。我们的讨论着重在流行病学和预防，但对激素引起肿瘤的生物学基础的了解会给治疗提供重要参考。孕激素已被用来促使子宫内膜癌前体腺瘤增生的消退。实际上孕激素能够有效地治疗未进入较晚期的原位子宫内膜：癌。根据化疗药物达马西芬（Tamoxifen）的抗雌激素特性，它已被用于重要的治疗方案中治疗晚期乳房癌，最近被建议作为一种高危妇女化学预防的可能药物使用。

[Cancer Research，48：246-253，1988]