生物学家作出一项惊人的发现：人体防御体系的武装——抗体，就像酶那样起作用，这些被称作接触酶（abzyme）的研制成功将会引起21世纪生物技术的一场革命。

哺乳动物的免疫系统是经过了漫长的几十亿年时间才进化到目前这种极有效的状态的，而抗体则是这个防御体系的关键部分。这种复杂的蛋白质分子专一和某一类抗原发生反应，这类抗原则往往是入侵的病毒、细菌和其他外来的有机组织的糖蛋白。

人类和其他哺乳动物能产生众多的不同抗体。现在生物技术学家们已经研究出一种可以像酶那样使用抗体的办法。梅是能加速反应的天然催化剂，而这种新型的“人造酶”——研究人员戏称为接触酶的催化抗体——给化学和医药工业带来了巨大的利淘。它们具有比人造催化剂优越的酶的优点，且能加速没有天然海参与的反应，人造的催化剂往往是用铀、钯等重金属制造，它们可以加速反应的进行，但是太稀少，而且价格昂贵。与这类催化剂相比较，酶不仅更有效，且有特殊性，它们可以在常温和常压的条件下工作，因此更节约能量。它们还是一个可更新的能源，接触酶和酶一样也具有这一切品质，且生物化学家可以利用蛋白质工程的新技术经常改进它们。

接触酶最后会超过天然酶的数千倍，酶被用于相对说来比较特殊的技术领域，而接触酶的使用范围则大得多。假如技术成熟的话，人类就会有一个更安全更令人愉快的工作环境，而且对生物技术将起到重大作用。

酶和抗体都是链状的复杂的大分子_它们的三维结构取决于沿着链的氨基酸基质的精确的排列情况。生物工程学家正在探索这些氨基酸是怎样按双螺旋形式排列的，它们看起来就像羊毛卷似的，他们特别对“分子识别”的过程和抗体和抗原发生反应的活动部位有兴趣，也对酶和它的基质（即一种与酶发生反应的特殊的分子或化合物），酶和抗体这两种分子作用是相当不一样的，抗体是被束缚在抗原上较长一段时间的，就像免疫系统别的元素能识别并回复原位的识别器那样工作。而酶只是在释放与基质分子互相转换和结合时产生的产物时，才短暂地依附在基质上。酶的任务是加速使它的基质向其催化的反应产物转化。

1948年鲍林（Linus，Pauling）首次提出酶的作用的理论。他说酶不知怎么地有点像高能量、生长期很短的合成物，而这些合成物是基质与反应产物的中间阶段产物。这个有些键生成有些键破裂的假设的构型称为过渡态。这是我们理解酶和接触酶是如何工作的关键。鲍林的理论为像酶那样作用的抗体反应的产生开了一条路。1969年麻省布兰底斯大学的威廉 · 詹克斯（Willian Jencks）进一步推广了这个理论，他认为酶分子从结构和电荷排列的两方面补充了它催化的反应的中间状态。换句话说，也就是酶分子就像一块模子板把基质分子铸成过渡态的新形状。过渡态并不会回复到基质分子的状态，因为当反应继续进行下去时，能量的平衡是倾向于能量较低的产物分子这一面的。从能量角度来说，达到过渡态是反应的困难阶段，它是位于基质和产物这两个“低谷”之间的“山顶”处。80年代中期，生化学家们已经对酶有了较多的了解，有的意识到可以将抗体当作酶。首先他们必须选择一个反应并且能准确地预见反应过渡态的精确结构，然后他们就可以在实验里制备这个中间态，假如把这种“模拟的”过渡态物质注射给一只老鼠，这只老鼠的免疫系统就会产生抗体，与过渡态物质发生反应。这种方法与真实情况十分接近，生化学家将能用与天然酶同样的方法利用抗体催化反应。这抗体就是接触酶。科学家们是运用凯撒 · 米尔斯坦（Cósar Milstein）和乔治 · 库赫勒（Geogre K?hler）1975年在剑桥医学研究院分子生物实验室工作时发明的制备单克隆抗体的普通技术来保存制造抗体的，他们先将待制造的抗体细胞和快速生长的鼠细胞融合，形成一种叫做杂交瘤细胞进行细胞培养，这种杂交瘤细胞将继续不断地产生抗体，

目前至少在美国有三个，在英国有一个研究小组在用这种方法研制接触酶。不过他们所采用的技术稍复杂些，因为一只老鼠对一种抗原会产生许多不同的抗体，但只有极小部分的抗体以过渡态的形式像催化剂那样对抗原起反应，这就意味研究者能够选择具有最大活性的抗体，并了解基本的规则以便利用蛋白质工程的方法来提高催化剂的活性。

1986年底，柏克利和克里普斯所的两个小组同时报告了他们成功地制得并测试了接触酶。他们都用制得的接触酶催化羧酯的水解反应。酯是由乙醇和酸形成的，这和由碱和酸合成一种盐是等价的，但与盐不同的地方是酯很容易还原成乙醇和酸，只要加水就会形成水解，而加入催化剂就可以加速这个反应。斯克里普斯小组利用新制得的抗体使反应速度提高了一千倍，而柏克莱小组则将反应速度提高了1500倍。然而这比天然的酶还要慢几千倍。不过自1986年以来，科学家们已经掌握了如何提高接触酶的催化效率，使它们在适当的条件下加速反应的进行。

用接触酶的第一个催化反应是打破酯和碳酸盐之中的弱键的化学反应。其次，目前有些研究小组开始把注意力转向某些较活泼的接触酶，因为它们可以打破像氮三重键这样一类极强的键。某些研究者认为最终可以将接触酶用于医药和研究的目的，破坏极精密地联结构成蛋白质团块的氨基酸的肽键。

接触酶运用的第三代中，医药和化学工业最终可能产生接触酶，这不是接触酶本身的最终产物，而是催化形成碳氧键和碳氮键之类的反应。它们是颜料、塑料制造中的关键步骤，不过这好像超过了化学家所能做的。目前，在工业上还不能如此大规模地使用接触酶，因为接触酶参与的催化反应的产物积聚起来后，又会妨碍反应的继续。所以生物技术工艺学家必须寻找一种方法，以与产物生成的同样的速率移开产物从而保证反应不断地持续下去。

柏克莱的舒尔茨小组已经通过在接触酶的反应部位注入新的化学功能来提高某些接触酶的化学感受性。这样就可以制备优于天然的接触酶，它们可以参与超过自然抗体范围的反应：他们给接触酶的活动部位增加了那种容易得失电子的重要的分子群体。伦纳小组则给活动部位增加了金属原子，因而促使某些接触酶催化肽键的水解反应。布莱克本则是利用稍稍改变“模拟的”过渡态的结构而试图提高接触酶的活性。

四个小组都在寻找利用生物工程的技术来改进接触酶的功能。有些实验室开始运用所谓的定位诱变技术。这个过程极审慎地改变了已知的抗体基因序列。例如生物工程学家就可以用这个方法将适应性很强的蛋白质环植入反应部位，因而制备出更有用的接触酶，因为它们可以与多种酶作用物质发生反应，虽然极特殊的抗体可能在某些反应中很有好处，如药物。而且这种接触酶还可以有许多其他的用途，诸如消除污染物等。

并非每个人都对接触酶的前景怀有极大热情，有些谨慎小心的人们则认为接触酶比天然酶作用慢许多倍，虽然有些接触酶可以提高反应产率几亿倍。在未来，科学家们将有可能按照全新的酶的模式图合成基因。不久以后，生物工程将成为一门真正的科学，研究者们将根据氨基酸在一个蛋白质分子中的排列决定蛋白质性状的法则充分了解和掌握氨基酸在酶中是如何起作用的。另一方面，对此怀有极大热情的人相信要学会如何设计酶才使之有序，还要走很长一段路；他们还认为制取接触酶的新技术将可能以很大的速度筛检100万之多的抗体的催化活性。这些技术将加速接触酶的研制，而它们在科学工作者设计定做的酶出现之前，至少还要享有相当长一段繁荣统治的时期，也许永远也不会抛弃它们。

丹尼斯 · 伯顿认为接触酶将继续优于用生物工程法制得的酶，因为蛋白质工程只能较为粗糙地改变蛋白质的形状，人们只能在酶的反应部位作的最小改变就是将一种氨基酸替换另一种，即将它们在一块仅1.5?长的小区域内重新排列。然而在接触酶的反应部位上却可以将这步骤在这个小区域的五分之一的更小范围内实行。

有许多酶对它们参与的催化反应中的作用物质的选择已经不是那么专一了，这样它们就能给予有机体在能量和食品的新陈代谢的范围上以较大的选择自由。与此相反，抗体却变得越来越专一，所以抗体可以鉴别特殊的抗原，避免和自身抗原发生反应，引起像关节炎之类的自体免疫疾病。而不太专一的接触酶对形成大规模的工业生产和医药生产是很有价值的。

生物工程学家认为临床医学将是得益于接触酶的第一个领域。例如蛋白酶在天然酶不参与或选择性极严的反应中会极其精细地阻断肽键。这种蛋白酶的两种可能的运用是溶解血块和去除疤痕组织。研究人员也可能将接触酶用作抗病毒的制剂，攻击病毒膜蛋白和酶当中的特殊的肽。

布莱克本看到工业界的伙伴使用中接触酶的会不断增加，因为这是制造精巧的化学物品的关键，尤其是对那些分子均为左旋或右旋的化合物特别有用、因为酶和接触酶可以鉴别出这些分子。例如根据被称之为淋巴因子（如干扰素）的化学机制生产出来的新型生物制品，它们控制分子的旋光性的能力显得日愈重要了。科学家们已经研制出用于工业用途的天然酶，沃里克 · 康特和埃克塞特大学科学与工业界合作的生物转移联合研究计划就是从事这项工作的，他们在接触酶上有更大的研究计划。

至今，在医药工业上使用接触酶的可能一直为只能在老鼠的杂交细胞上得到接触痗所限制。用这种方法得到的接触酶只能是鼠的组织，所以当它们被用于人体时，就会受到鉴别和排异。不过剑桥医学研究院的分子生物学实验室的格雷格 · 温特（Greg Winter）领导的研究小组已经研制出一种生产用于人类抗体的新技术。他们将人类抗体材料移植到鼠抗体的反应部位周围，结果绝大部分都成为人的抗体，而不是鼠的抗体了，这样大大地减少了排异的危险。

斯克里普斯研究院的勒纳的小组和谢菲尔德的丹尼斯 · 伯顿和安格雷 · 坎发展了由剑桥的温特和沙利 · 沃德（Sally Ward）开创的一项革命性的技术：即在身外制造抗体片断。这些片断叫做Fab片断（即碎片抗原耦合）每一个片断都是由一个Y型的抗体分子组成一个臂，每个臂都有两个分支，——轻链和重链。作为一种催化剂，接触酶必须要有这样的轻链和重链，作为一种催化剂，接触酶必须要有这样的轻链和重链，它们对形成强键都是很必要的，但是无须完整的抗体分子。有了这种新技术，科学家就无须在他们每次想得到一种新抗体时，就要用抗原给老鼠注射一次，而是可以从动物或人的抗体发生细胞中抽取基因，首先给予轻链，然后给予重链。为了这样做，科学工作者使用了一种用酶反复复制基因的聚合酶链反应（PCR）的方法。这样就可以将这些基因组合成一百万个含有成对轻重链的基因“库”（libraries），这基原库是存储在细菌病毒里的。通过随机地将基因与轻重链结合的办法，就可以大量制造Fab片断了。片断里的基因是以细菌形式表现出来的，也躭是说细菌发展了抗体。

这样，就可以在细菌培养中繁殖数百万计不同的抗体，将它们用于催化反应时可以比使用老鼠杂交细胞更快页方便，一旦发现需要的具有催化作用的抗体，就可以在细菌培养中繁殖这些基因，这比在哺乳动物细胞培养中繁殖抗体既快速且价廉，今后制造人抗体将和制造啮齿类动物的抗体同样容易。

按照斯克里普斯研究小组的观点，甄别大量抗体的能力意味着能挑选出可以催化特别复杂的反应的那种抗体，例如对那些反应机制无法很好定义的反应和难以模拟的过渡态。科学家们可以将好几种不同的方法加以比较，或者寻找最好的办法来催化一个化学反应。他们认为这是重大的发现，因为这使科学家们可以更快速、方便和廉价生产催化抗体。安德鲁 · 海特（Andrew Hiatt）已成功地在烟草植物中制得完整的抗体，他们是通过向轻链和重链传递了基因之商，使之变成两个亲本而得到这个结果的。用这种方法制得的抗体显得很正常。

海特估计在4~5年内，就有可能以比用杂交细胞制造抗体廉价一万倍的代价生产抗体。植物是繁殖催化抗体的理想媒质，除了可以用作中和污染物之外，还可用于医药生产。

我们可望大学里免疫学和有机化学部门相互协作研制接触酶。谢菲尔德和英国其他的大学已经计划链生物转移计划中的两个项目，他们要与工业界的伙伴一起尽可能快地发展接触酶的科学基地。目前大批量生产抗体的技术已经能和经过几千年进化才产生的哺乳动物免疫系统精巧的特性相媲美。生物工程学将变为21世纪的最重要的技术。

[New Scientist，1990年3月]