药物设计总是反复试验的过程。药物公司过去常从天然化合物开始，该化合物一般来自人们已在传统医学中使用的本地植物。现在，他们很可能选用化学品，并任意试验它们，看哪一个具有生物活性，这一过程称为筛选。接着，他们选择最佳的候选物，或“提示”化合物，对它进行系统的改造以增加其活性，并赋予它其它性质，使它成为有用的药物。例如，他们可延长药效，制成稳定的口服药或消除有害的副作用。药物化学家用这种方法设计了许多有用的药物，但他们每成功一种药物，须选择试验几千个化合物一一通常要花费数千万英镑，且浪费时间。

有些研究者提出了新的方法，以改进这种有时打中有时打不中的传统做法。他们的方法依赖于生物化学、分子生物学和遗传学的最新进展。不从随意寻找开始，而是十分细致地描述药物在体内必须搜寻出的靶目标的情况。一旦他们了解了这些，便能开始设计适用于靶目标的药物，通过改变它的结构，研究它如何与靶目标作用，进一步改进它，再研究它与靶目标的作用。在过去的十年中，药物工业利用这一“设计循环”取得了重大的进展。

药物的靶目标一般是大分子，常常是蛋白质，生物化学和分子生物学的进展，使我们能更好地理解这些靶目标的化学和生物学。某些靶目标原来是加速生物过程中一些重要步骤的酶。当药物与酶结合后，它阻止酶起作用，致使特定的生物过程不能继续进行。

例如，我们知道了对增加血压有重要作用的酶，即肾素这样一种靶目标的结构（氨基酸顺序）。如果我们能找出一种化合物来代替与肾素结合的天然化合物，即底物，便能阻止臂素起作用，那么，我们就能把该化合物发展为治疗高血压的药物。

药物的其它可能靶目标是特种细胞表面的蛋白质分子。这些蛋白质，或受体是自然界设计出来，用以结合激素的。激素是重要而复杂的分子，它在体内不同的组织间担当化学信使。例如，肾上腺激素是由肾上腺分泌，经血液传送，起刺激心脏加速跳动的作用。在过去的10年里研究者们已确定了许多复杂蛋白质的氨基酸顺序，这些蛋白质是肾上腺素、乙酰胆碱、胰岛素等分子的受体，

然而，只了解受体的结构是不够的。我们还须知道激素是如何识别受体，并与之作用的；如果药物的靶目标是酶的话，要了解酶是如何与底物结合的。只有这样，我们才能理解药物分子在这一过程中是如何起作用的。诸如X射线分析等技术的进步和计算机，特别是图形技术的发展，为化学家提供了做出实质性进展的机会。利用这些技术，化学家们能够描述这些复杂分子的形状，并在三维空间画出它们的图像。

25年以前，伦敦皇家研究所的D. 菲利普斯（D. Phillips）和同事们证明：溶菌酶有称为结合部位的裂缝，它的底物可以结合进入该裂缝。此后，研究者们发现其它的酶或受体也有这样的裂缝。但化学家了解了这些结合部位便能设计药物吗？有效的药物，它必须替代天然底物，专一而有效地与酶的活性部位结合。

事情的发展并不令人满?。即使用最好的X射线结晶学技术，对药物大多数靶目标的三维空间形状，生物化学家也知之甚少。他们常常须通过和形状已明确的分子相比效，来推测靶目标结合部位形状的信息。一般说，研究者们对于诸如肾素等相对简单酶的结构了解的较多，而对于激素受体和神经系统中担负信息传输的复杂蛋白质分子了解的甚少。这些受体也常粘接在膜上，这使得它们很难分离，几乎不可能得到结晶。

但如果我们能明确表示药物靶目标的三维结构，并能设计药物如何与其作用的模型的话，便能对药物的改善进行尝试。例如，我们可以改进药物分子，以使它更好地适合于靶目标。这包括改变其电荷结构、亲油性或简化它的形状。随后，我们综合所有的改进措施设计新的药物分子，并试验它与靶目标结合的究竟怎样、

做起来并非如此容易，我们尚不熟悉如何设计新分子，我们研究新药物结合于靶目标形成的复合物的结构是有意义的。通常，这些研究会表明需对药物做进一步的改进，这样，我们须再进行相同的循环：根据改进意见合成新的分子，试验它与靶目标的结合，再研究所形成复合物的结构。为制得新药，我们必须多次重复设计循环，希望每次能对药物分子作一定的改进，依照化学家们改进药物的过程之不同，有几种形式的设计循环_例如，如果药物是蛋白质，设计循环将是蛋白质工程循环。利用这种循环形式的药物设计者，将使用遗传工程技术来修饰蛋白质。

研究者们利用蛋白质工程循环，把激素胰岛素发展为药物。差不多50年前，英国医学研究委员会剑桥分子生物学实验室的F. 桑格（F. Sauger）证明，胰岛素是由51个氨基酸以两条肽链组成的蛋白质小分子。20年前，牛津大学的D. 霍奇金（D. Hodgkin）、G. 和E. 多德森（E. Dodson），M. 维贾斯（M. Vijayan）和我利用X射线分析给出了它的形状。现在，许多糖尿病人利用胰岛素来降低血液中糖的含量。他们的身体不能产生足够的激素，必须每天注射一两次胰岛素。在过去的5年里，和约克（York）大学G. 多德森一起工作的丹麦诺沃德斯克（Novo Novdirk）科学家，利用蛋白质工程修饰了胰岛素分子，使得它们能很快地吸收，这是糖尿病人的福音。这种改进药物的方法虽然很复杂，但却是合理的。胰岛素是由胰腺分泌的，多年前，研究者们便从人、牛、猪和其它动物的胰腺中分离它，他们研究这些天然的胰岛素是如何与细胞中的受体结合的。然后，他们用各种方法改变这些天然胰岛素分子，以便能找出它与其受体结合时所必须具有的氨基酸片段。自从1969年以来，他们就能看到胰岛素三维结构的X射线图。现在，他们能用图表示出必须氨基酸在其中的位置吗？问题是胰岛素分子并不仅仅与受体结合。它们也相互粘合，如果这种粘合力很强，糖尿病人对胰岛素的吸收就会很缓慢。借助计算机图形学，科学家所能做的是，设计仍然与受体结合，但不像通常的胰岛素那样互相粘合的胰岛素分子。

接下来的任务是分离基团（带有合成胰岛素密码的DNA）并转移到诸如大肠杆菌等细菌中，随后，这些遗传工程化的细菌将表达基因并复制胰岛素。在许多情况下，这总是直接用天然基因进行。最近，通过修饰有关蛋白质密码的基因，蛋白质工程学家已能改变它的特定部位。于是生物化学家便能了解有关蛋白质结构的改变将如何影响它的行为。这就形成了整个循环。

为使研究者获得怎样改进药物的进一步线索，必须进行数次蛋白质修饰的循环，由约克和诺沃（Novo）大学学术和工业两方面研究人员组成的小组，正准备试验新近设计的胰岛素来治疗糖尿病。

这种形式的设计循环不仅仅使医学研究获益，为牟产在现代洗衣有；温度下稳定的皂用酶，许多公司的研究人员使用了蛋白质工程。在制造催化一系列反应，包括那些合成新药的反应中困难步骤的酶时，工业化学家也使用蛋白质工程。

其他化学家使用与此稍不同的方法，他们对那些与大的蛋白质受体结合，却比胰岛素小的药物分子感兴趣。这些药物是酶的底物分子，或诸如肾上腺素等激素。给化学家们提供足够的有关药物和蛋白质实体复合物的三维结构资料，他们应该能用受体设计循环（基于受体的设计循环）来改进药物。

受体药物设计的例子是血管紧张素原串联反应的抑制。它听起来复杂，但实际上是体内一系列连续的简单反应，通过使动脉变窄，并增大血液中水和盐的量，使血压升高。新泽西州施贵宝（Squibb）药物公司的研究人员发现，如果他们使串联反应中第二个酶失活，便能治疗高血压。伦敦伯克贝克（Birkbeck）学院的P. 韦尔普昂德恩（P. Veerapundian），J. 库珀（J. Cooper）和其它同事，对发现能抑制更专一的第一步反应的酶、肾素的药物感兴趣。

肾素与消化系统的酶（如胃蛋白酶）有关。胃蛋白酶使蛋白质分裂为称作肽的小单元。康涅狄格州普菲茨（Pfizer）药物公司的P. 霍巴特（P. Hobart）等研究人员在按顺序排列人的肾素基因时，首次发现这两种酶的联系。1984年，伯克贝克学院的L. 西班达（L. Sibanda）和我预言了皆素的三维结构，这是基于上述工作暗示的胃蛋白酶和肾素在氨基酸顺序上的相似性而做的。从那时以来，为加拿大艾伯塔（Alberta）大学的M. 詹姆斯（M. James）和A. 西拉埃克（A. Sielecki）用X射线研究它，其他研究者用遗传工程技术分离纯化了足够量的人的肾素。1989年，他们确定了它的三维结构，他们的实验结果大体上肯定。预言的结构，但也比我们的模型更详细。

塞凯尔及其同事们先期合成的一些类似物作为人的肾素抑制剂是有效的。不幸的是，由于这些类似物分子太大而不能通过肠子吸收，当病人口服时，它们被消化掉，研究者们不能把它们用作药物。必须设计更小的类似物，它们可能不是蛋白质，能幸免于肠子的消化。它也应能在循环系统中保留几小时。通过系统地变化血管紧张素原的化学结构，许多药物公司的化学家用经典的方法解决这一问题。可见，在寻找有效的肾素抑制剂过程中，受体药物设计能起到重要的作用。

在伯克贝克，我们研究了与肾素有关的酶和血管紧张素原类似物所形成复合物的晶体。M. 塞凯尔相诸如普菲茨、沃纳 - 兰伯特（Warner Lambert）、默里克 · 夏普和多姆（Merck Sharp & Dohme）等大药物公司的一些工业竞争者，制得了血管紧张素原的类似物。这些研究使我们对肾素类们酶和抑制它的血管紧张素原类似物形成的复合物有一详细的了解。由此我们可以解释当这些抑制剂与肾素结合时的复合物结构和相互作用情况。和各公司，特别是康涅狄格州普菲茨公司的D. 胡佛（D. Hoover）的工作一起，我们可寻找能连于抑制剂上的可能原子团，以使它们更好地与肾素结合。随后，药物公司的化学家制得了连有这样基团的抑制剂。我们研究了抑制剂的结构及它们怎样与类似于肾素的酶结合。这些研究使我们懂得了许多如何改进抑制肾素的分子成为药物的知识。我们能做出决定设计许多有根据的药物分子，希望一部分尽快用于临床试验。

上述有关肾素研究是利用受体设计循环来设计药物的典型例子。它表明我们必须首先获得有关药物及其靶目标所形成复合物的结构和化学的详细信息。随后，我们能利用这些知识来选择连于抑制剂的较好基团，这通常需要计算机图形学和计算机模型化技术的帮助。接着医药化学家用改进的抑制剂进行新的循环，随着作为药物分子有用靶目标的受体的有关知识的增加，该设计循环将逐渐成为药物工业的主要设计方法。

化学家们应能发现对设计“杀死”病毒的药物有用的类似方法。去年，华盛顿国立癌症研究所的M. 米勒（M. Miller）和A. 沃德韦尔（A. Wlodawer），及伯克贝克的R. 拉帕托（R. Lapatto）和我阐明了一种酶的详细三维结构，即类似于肾素的一种蛋白酶，它可促使人免疫缺陷病毒（HIV）的成熟。在这一过程中，该蛋白酶使较大的不活泼前体蛋白质分裂为较小的蛋白质。有关该蛋白酶结构的知识将给研究者们必要的信息，用以设计该酶和HIV本身的抑制剂。这两种抑制剂很可能是在与艾滋病斗争中的有力武器。为制造农业周杀虫剂和除莠剂，工业化学家们也将应用类似的设计循环。

设计疫苗

我们也能使用设计循环来改进疫苗。疫苗是已失活的病毒和细菌的悬浮液。因而它们不再是有病毒的或易感染的。尽管如此，它们仍然刺激身体的免疫系统产生抗体来与之对抗。如果身体与真正的病毒或细菌遭遇，由于他能识别它们并产生抗体，便能保护自己。医药化学家制取疫苗的传统方法是杀死真正的病毒或细菌。但这并不是万无一失的。由于疫苗制剂不可能完全失活，一些人不可避免地要感染。在欧洲，这样的未失活疫苗已是导致诸如小儿麻痹症等人类疾病和家畜口蹄疫的主要原因，我们须选择另一新方法，而疫苗设计循环能帮助解决这一问题。

最简单的情况是，化学家们可通过识别细菌和病毒表面的蛋白质，来考虑改进疫苗的问题。就口蹄疫病毒来说，伦敦韦尔科姆（Wellcome）生物技术研究所的F. 布朗（k Brown）及其同事们，利用遗传工程在病毒的表面“覆盖”蛋白质，使它们变成了可作疫苗的、完全无病毒的蛋白质。

另一方法是设法验明病毒表面蛋白质的哪一部分与抗体结合。对于口蹄疫病毒就可以这样做，这是牛津大学D. 斯图尔特（D. Stuart），及韦尔科姆的布朗及其同事们所做的工作。两年前，他们就宣称已弄清了口蹄疫病毒的完整三维结构，他们可制取病毒膜蛋白的主要部分，这使得疫苗十分有效。我们应该能用类似的方法处理引起小儿麻痹症和普通感冒的病毒。然而，这可能是非常复杂的。有时，病毒能很快地变换其蛋白膜，以避免疫苗刺激产生的抗体。不幸的是，看来在普通感冒和HIV及AIDS病毒的情况下是这样的。

毋庸置疑在未来新颖蛋白药物和疫苗的设计中，这些设计循环将起重要的作用。但这并不意味着药物化学家将抛弃筛选和随意修饰现有分子的旧方法。对于药物和生物技术公司，设计更有效药物的合理方法的主要缺点是：一个公司能设计它，竞争者便也能。因其它公司不可能发现同一分子，大部分药物公司会因偶然发现“提示化合物”而感到特别高兴。药物化学家把两种研究方法结合起来的最佳方案是：经随意选择而找到提示分子，用合理的设计来研究它怎样与受体作用，随后改进该分子。

[New Scientist，1990年6月9日]