在肝细胞癌（HCC）和乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性感染有着密切联系，其原因何在？这是人类肿瘤生物学中一个重大的悬而未决的问题。全世界乙型肝炎病毒携带者有2.5亿多，在乙肝病毒感染呈地方性流行病的广大地区，肝癌被列为人类最常见的肿瘤之一。在本期294页，福里尔（Fourel）等通过显示肝癌动物模型中整合的病毒DNA常连接已知的致癌基因，从而使该问题更为清晰。

乙肝病毒携带者比非携带者更易患肝癌，其可能性高出100 ~ 200倍，这对于HBV和HCC的联系上是一个令人信服的流行病学证据。HBV相关的HCCs几乎都包含着整合的病毒DNA，而且通常在多数拷贝中，就这些插入而言，肿瘤为重组DNA分子的一个群体，病毒DNA的整合先于或伴随着向癌细胞的演变。

联系的进一步证据来自动物研究，虽然乙肝病毒感染主要限于人类，相关的病毒却感染许多其他动物，包括土拨鼠、松鼠和鸭，值得注意的是用土拨鼠肝炎病毒（WHV）感染出身后的土拨鼠几乎都会发展成肝癌。乙肝病毒的致瘤作用骇人听闻，然而并不迅速，肿瘤的典型生长仅在持续感染后20 ~ 30年，并且常伴随肝细胞坏死、活动性炎症（慢性活动性肝炎）及纤维增生（肝硬化）等征兆，除了在感染过程中肿瘤生长较早及发生率较高外，由土拨鼠肝炎病毒诱发的肝细胞瘤和经乙肝病毒引起的相似。

构成乙型肝炎和肝癌联系的分子机理尚未搞清，肝癌潜伏期长，这不支持存在病毒基因组编码的显性致癌基因，况且大多数实验设计试图找到这样一个基因，但结果都不成功，由于缺乏这样的基因，根据病毒DNA是否直接或间接促成肝细胞增生，乙肝病毒引起肝癌的大部分动物模型分成主要两种。去年，支持两者的证据均在增加。

对缺乏显性致癌基因的逆病毒（如鼠白血病病毒，MuLV）的研究，导致嗜肝病毒（DNA病毒的一类，包括HBV）直接产生遗传作用使生长失控的动物模型受到影响。嗜肝病毒通过把基因整合在宿主BNA的两侧，从而常常激活细胞的原始致癌基因，尽管贴近视黄酸受体和环素A（cyclin A）基因的乙肝病毒插入个例业已验明，但是在人类肝癌中要证实致癌基因在整合的乙肝病毒基因组附近的努力，一般均遭失败。遗憾的是这些仅说明人类肝细胞瘤的一小部分，在上述提到的文章中，福里尔（Fourel）等对土拨鼠肝炎病毒相关性肝癌的研究结果形成了鲜明的对照：土拨鼠中有30例肝细胞瘤携带WHV；邻近细胞N-myc顺序，6例存在WHV的DNA插入区；18例过度表达N-myc的信使RNA，这些通常在土拨鼠肝脏中不易检出。另外，这个小组在先前的报道中，土拨鼠肝细胞瘤在相关的C-myo位点附近包含土拨鼠肝炎病毒的插入区。通过在人类神经细胞瘤中扩增，最初发现了N-myc基因，不久前，在鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤中注意到靠近N-myc有MuLV的DNA插入，它和增加N-myc RNA积累也有联系。在土拨鼠肝癌中，N-myc的表达活性和经鼠白血病病毒引起的相似：两种实例插入的病毒基因在N-myc位点的3'非编码区，而且在相同的转录方位出现，导致嵌合体RNA，从而有效的病毒增强子连接N-myc位点，作为3'末端进程信号，这对转录和转录后提供了增加N-myc信使RNA的机会，在土拨鼠肝炎病毒相关的肝癌中是否大都这样还需确定。

有趣的是，土拨鼠拥有2个N-myc位点，一个似乎是先天反转录的产物，大多数WHV插入区影响这个位点，该基因编码功能的维护提示它在正常生长和发育中起部分作用，它的性质尚不清楚。

除了已知致癌基因的活化，在宿主DNA两侧还发生其他遗传活动，例如缺失和易位，这些都和病毒DNA的整合有关，它们也可直接引起不规则生长，除了插入诱变，乙肝病毒还有其他方式可直接引起增生，尤其是变异或不规则病毒基因产物可能通过在突变基因中激活重要的细胞机能而增生。病毒X基因产物是一个转录激活子，它对许多细胞和病毒启动子能够增强表达，尽管染色体整合常破坏3'末端附近的X编码区，但是许多这样缩短的产物仍保留转移激活活性，通过在过度表达病毒X基因的二个转基因小鼠系诱导HCC的观察，近来强调了X蛋白在肝细胞增生的潜在性作用。

整合时或整合后病毒基因的频繁重新排列，同样可能更改基因表达的程序而产生新的产物，一个引人注目的例子是由乙肝病毒组分编码截短的外壳糖蛋白，它经基库利（Kekule）等在人类肝癌中克隆成功，在共转染实验，报道者称这种蛋白可以增加基因表达，因此蛋白既是糖基化的又是分泌性的，尽管可能有其他解释，它可经激活跨膜信号的方式而起作用，到目前尚无连接蛋白活性和细胞增生的直接依据。

对乙型肝炎和肝癌联系的第二种解释来自一系列不同的观察结果，鉴于肝癌和慢性乙型肝炎感染间的联系特别固定，在以长期存在的肝细胞损伤为特征的其他情况下，例如，酒精性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏和血色素沉着症，肝细胞瘤以较少的但仍升高的比例发生，病理学家们对这些长期就已清楚，所有这些现象的共同之处是肝细胞坏死引起一个重复不变的宿主反应，此反应以慢性炎症、纤维化及肝细胞再生为特征，后者尤为重要，假设这种再生性增生冒着随后遗传改变（突变、染色体重新排列等）的危险扩大细胞群，并且这种改变会进一步使细胞生长不规则，根据这种观点，HBV促使瘤形成具有间接性，即引起宿主免疫应答，导致感染细胞的破坏，触发上述程序化反应。

一个重要的实验很好地说明了这一过程，奇萨里（Chisari）等构建了转基因小鼠，它们不相称地表达乙型肝炎病毒三种外壳糖蛋白之一，这些蛋白当量浓度的破坏导致所有三种蛋白在内质网的非分泌性停滞、聚集，最终杀死细胞，到2 ~ 3月龄，这些小鼠发生肝坏死及炎症，在随后几个月接着发生的是反应性增生，伴有极度糖蛋白潴留的转基因小鼠系基本上都患HCC，不管外壳蛋白失调是否是人类乙型肝炎细胞损伤的一个重要原因（替代途径是由于病毒诱导的细胞毒T细胞导致细胞溶解），对病毒感染启动一连串反应的潜能是清楚的。

乙型肝炎病毒玍癌发生的这些不同观点能否一致？一定有理由说明为何直接和间接机理在活体内起作用，任何原因的肝脏损伤总是引起肝细胞增生，这意味着就是缺乏病毒基因组特异的遗传作用，也可能存在一个向癌细胞演变的背景条件，它并非直接和病毒DNA相关，对于直接模式的提议者，目前的问题是解释各种人类肝癌在何种程度存在，高于这个背景条件，整合的HBV顺序会发生增生作用；另外要澄清这些情况发生的机理。考虑WHV和HBV相关性瘤发生间的区别，可能得到类似实例的线索，在这当中，慢性WHV感染时肝细胞瘤发生较早是其主要的区别，也许在病毒携带状态比通常发生更早的一类人HCCs中，肝细胞瘤的内涵将得到增加，在土拨鼠HCC中所见频繁的致癌基因活性，将一定会鼓舞人们在人类肝细胞瘤中寻找类似的现象。

[Nature，1990年9月20日]