尽管使细胞诞生的事实已知之甚详，但如今的生物学家也只是了解到那是如何调节的，实际上，有一种蛋白质是所有的生物机体的主要调节者。
19世纪初，科学家已经认识到细胞周期这一基本事实——单细胞成长并分裂为子细胞。直到最近才知道调节着这一周期的是什么。而人类的这一周期是充满活力的，不但进行生殖而且也在生长，进行组织修复、免疫和其它过程。
前5年，关于该问题的两个独立的实验已获得令人惊异的发现。真核细胞（细菌、病毒除外）该周期的调节在极大程度上靠的是一种单个分子的活性变化，这个分子称为cdc2蛋白质。
该发现实在令人振奋，这不仅仅是因为它解释了生物学家困惑数十年的问题，而且因为深化理解细胞周期的调节将会加强生物学与医学联系。一方面，该成果可以导致用新方法引导确需重建的受损器官或组织的细胞增生——可能包括不会分裂的成熟神经元e另方面，加深细胞周期的理解可由此产生制止癌细胞杂乱增殖的方法。
有关细胞周期研究的近代史，可追溯到美国建造横贯大陆的第一条铁路之时，那是1869年犹他州普罗门特瑞角联轨之前，有两个独立的小组在工作着。在独立研究开始后约20年，生物学家（研究卵）遗传学家（研究连体细胞酵母）最后得到完美统一的知识。
当两个小组研究开始时，他们已经具备一般的知识基础，例如：19世纪显微镜学者和其它学者已经确立了细胞有2个主要时相的理论：分裂间期和有丝分裂期。
在分裂间期，细胞核尚还完整，细胞继续生长，所积累的物质足够用于2个细胞，还复制染色体，在有丝分裂之前缩短。这些染色体含有基因。
有丝分裂时由1个核形成了2个核。首先包绕核的膜破裂，而后复制的染色体附着于称为纺锤体的结构上，然后纺锤体分离成染色体，包围每个子细胞核，使每个染色体都有一个复制品，下一个核的外膜围绕每套染色体重又形成，此后细胞静止（包括细胞质）分裂而形成2个在遗传学上与双亲同一的完整的子细胞。
有时，此过程又称减数分裂。有性繁殖时，新的个体由精子与卵细胞融合而成。由于机体连续繁殖的细胞都是含有与双亲细胞同样数量的染色体。所以卵与精子必须每方只携带半数染色体。这种染色体的等分是由减数分裂完成的。在此过程中卵和精子前身在复制期间无干扰时，快而连续地经历两轮染色体分离。对雄性，前生殖细胞对称地分离产生4个精子；而雌性，前生殖细胞不对称地成为一个大卵细胞，通常有3个非常小的细胞被淘汰。
约20年前，已知细胞周期有极为精巧的调节，调节的一种类型是控制细胞的大小，有丝分裂之末所形成的体细胞与诞生时亲本的大小相同，就是说亲本细胞总有办法测度着，当物质达到够双倍应用时就恰好发生分裂。
细胞在其周期内还有同步变化机制，例如，它们必需在染色体没复制完之前避免进入有丝分裂或减数分裂。而若是不等待，就可能产生缺乏特别染色体的细胞，这种错乱可能会杀死细胞或促发癌症。可是仍然弄不清的是：与染色体复制的同步分裂、与细胞生长同步的过程，细胞是怎样调节的？
约绍 · 马修（Yoshiv Masui ）（后来在耶鲁大学）和L · 丹尼斯 · 史密斯（Dennis Smith）（后来在阿尔戈恩实验室）1971年向解答此疑问迈出了惊人的一大步。他们独立地鉴别出蛙卵中的一种物质，似乎控制着何时开始有丝分裂和减数分裂。
如果想弄懂马修和史密斯的发现，就必须概要地描述一下这些卵的基本发生，卵的前身称卵母细胞，诞生于卵巢中的一种小细胞在那里它们复制染色体，无分裂地成长到原大小的很多倍，然后它们就“冻结”于不确定状态，直到激素激发它们，在激素的影响下，它们经过减数分裂和初始阶段并自卵巢放出，是以成为卵。如果受精，就完成减数分裂并很快开始重复有丝分裂的细胞周期。
马修和史密斯发现，蛙卵母细胞经历减数分裂含有能够诱导不成熟卵母细胞进行同样过程的物质，这种卵母细胞能充分生长但还不能接受激素信号而开始减数分裂。因为减数分裂往往是属于成熟期进行的，所以马修命名为“促物质成熟因子”（MPF）。
后来其他作者发现，在全部有丝分裂细胞的研究中（包括酵母，海洋无脊椎动物和哺乳动物）有同样的因子具有活性。由此可见，（1988年才分离出来）是有丝分裂和减数分裂的主要调节者。
就有丝分裂和减数分裂，核有很多变化而论（如纺锤体的形成）似乎有理由怀疑，胞核的变化能影响运转细胞周期，包括MPF活动的装置，还有科克 · 哈拉（Koki · Hara）和皮特 · 泰德曼（Peter · Tydeman）和我们的人发现了能反驳这一观点的证据。
当合作者在探讨蛙卵刚好进入有丝分裂，卵发生的剧烈收缩的原因时，首先提出疑问：该收缩被认为是代表细胞分裂的，但是处于规则的间歇期，甚至有丝分裂已被阻止时，收缩令人惊奇地继续进行。既没有阻止纺锤体的形成也没有制止核的周期性重复收缩运动。
蛙卵无这种细胞周期情况的组，没有受核的这种情况的控制。但有此控制的过程受自动振荡的激励：细胞质中进行的一系列化学反应（具有时钟规律）使卵产生周期性收缩，据推测也控制有丝分裂的其它方面。
振荡器和时钟实际控制了MPF的活力么？加州大学（柏克利）的J. C格哈特（John C. Gerhart）和迈克尔 · 乌（Michael Wu），还有基尔希纳（Kirschner）证明；确是如此。他们发现MPF活性有波动性变化：该因子总是在有丝分裂期检测到，而从未在分裂间测出过。此外，当核破裂之后，振荡活动也趋平缓。
进一步的研究令人思索：MPF是如何被调节的？初步实验表明，重新产生的蛙卵具有复制DNA和建去纺锤体所需的物质贮备，繁殖之后的有丝分裂之初尚不能制造这些物质。除此贮备之外，如果有丝分裂就要开始，细胞必须与分裂间期在细胞质内制造某些蛋白质。后来的有关实验表明，细胞的这个过程可因分裂间期实验性抑制蛋白质生产而中止，注入天然活性MPF提取物就能超越对蛋白质的需求而触发有丝分裂。
后一种发现帮助证明MPF是有丝分裂正常诱导剂。也提示在分裂间期细胞质中制造的一种或另一种蛋白质对这种因子的激活是必需的。
而细胞生物学家为这种观点积累了证据，即：细胞质中自动进展式的化学反应可引发出分裂间期和有丝分裂的变换（遗传学家也收集了各种印象）。他们的资料显示，可见到细胞周期像一个精细调节的装配线 · 在此线性系统内一种过程的完成（如核内DNA的复制）就会触发下一个过程（比如有丝分裂的开始）就好像在一系列骨牌中的一块骨牌倒下依赖前面一串骨牌被推倒那样。两种观点；有时称时钟理论，和多米诺牌理论似乎不太一致，但相互矛盾之处终会得到解释。
华盛顿大学的L. H哈特维尔（Leland H. Hartwell）大致20年前用酿酒酵母做的实验开辟了细胞周期的遗传学研究。那是与一般单细胞不同的微生物，不能缩减一半分裂。但在分裂间期开始复制DNA之后，它便萌芽，开始了有丝分裂。这种萌芽像其亲本细胞那样连续生长，然后分离，这标志着酵母菌周期结束。
哈特维尔先着手识别酵母在细胞周期的特殊位点的“停工”的突变形式，他推论，每个被扰乱的细胞反映出基因的改变，其产物通过“停顿”点是个关键（每个基因携带着制造单个蛋白质的结构）。这些重要基因现在统统_为细胞分裂基因（cdc）。
哈特维尔阐述说，根据突变物发展通过细胞周期被停止的时刻，探查突变物得知cdc基因中的正常顺序发挥了作用。他还证明：某些初期步骤是靠一个或多个更早的步骤来完成。例如，他发现完成有丝分裂靠的是纺锤体的形成。
受哈特维尔发现的鼓舞，波尔 · 纳斯（B. Nurse）及其同事（后到爱丁堡大学）对酿酒酵母（Schizosaccharomyces pombe）的同类研究，其细胞周期更像哺乳动物的体细胞，在分裂间期，这个圆柱状细胞成长为原来的2倍，然后，在有丝分裂结束时，它分裂成等大的2个细胞。
正如哈特维尔早期所做的，纳斯鉴定出在细胞周期的特殊部位停工的突变物，后来他破译出与突变物有关的cdc基因激活作用的正常顺序。
这些奉因之一的cdc2，特别引人注目，因为它的正确活动对于进入有丝分裂看来是关键性的。cdc2基因某些突变物产生一种使蛋白质失活的物质，因而阻止细胞开始有丝分裂；正相反，其它突变物产生诱导细胞比通常还早进行有丝分裂的蛋白质。
Cdc2基因产物确实像是一个有丝分裂原本调节剂候选者中的佼佼者，很可能它就是MPF。然而MPF还没分离出来，所以纳斯不能测定它和cdc2是否同一物质。他还能确定cdc2基因在其它细胞中是否重要，这就提示，cdc2是有丝分裂的万能调节剂。
他和戴维 · 比奇（D. Bech）（后来俩人到了英国苏赛克斯大学）着手筛选萌芽酵母菌，看看可否“救回”被cdc2基因的灭活作用而“锁住”在分裂间期的裂殖酵母菌，导入这些基因之一便能使裂殖酵母经过有丝分裂。这种援救者以前就被哈特维尔认为是萌芽酵母菌cdc家族中之一员。
后来，纳斯做了个特别有创建的试验，把自身带有灭活的cdc2基因的人DNA片断导入裂殖酵母细胞内。插入一个人DNA特殊片断，诱导出有丝分裂，这就指出了甚至人的细胞也含有cdc2基因。人和酵母菌cdc2基因产物的氨基酸顺序终于在1987年搞清，它们极为相似。10亿年的进化保留了这一天然蛋白质，但其结构上有了微小变化，而其功能没有改变。
现在已知这种蛋白质在所有真核细胞的有丝分裂中都极为重要，不管该物质来自哪里，都称其为cdc2蛋白质。
从化学结构看，edc2已鉴定出来，那是一种蛋白质激酶：是从ATP转换磷酸盐组份（主要是携带）给蛋白质的酶类。最近已搞清，增加和移出磷酸盐是调节细胞蛋白质活动的重要手段，移出是由已知的磷酸酯酶完成的。
由于遗传学研究不断进展，所以也在研究MPF。特别是克罗拉多医科大学的M. J. 洛克（M. J. Lohka）和J. L. 麦勒（J. L. Maller）正忙于提纯该因子。在此之前，很多人均告失败，但1988年他们分离出少量的确定为两种蛋白质分子组成的物质。
那时这两种蛋白质分子的氨基酸顺序还不知道，但一系列发现指出，其中之一是cdc2，例如，cdc2蛋白质与MPF成分的分子量相同。此外，该成分可被酵母和人cdc2蛋白质抗体特异性所识别。
大约与那同时，比奇及其同事表示cdc2蛋白质在培养的人细胞有丝分裂期间具有活性。后来另一些人使用不同的方法独立地证明了cdc蛋白质确实是MPF的成分。这后来的发现是蛙和酵母联合研究的最重要的发现，提出了所有真核生物细胞周期的基本调节都极相似的可能性。
结论是令人满意的，但也并非完全如此，cdc2蛋白质是MPF一部分的发现就不难解释为什么MPF在有丝分裂时有活性而在分裂间期就没有活性？
对所有类型细胞的研究中，发现cdc2分子浓度在整个细胞周期中维持恒定。这种恒定意味着还有别的一些东西（大概是MPF的次级成分）激活和灭活cdc2并由此调节MPF活性。据推测，这种另外物质在每一分裂间期重新合成；蛋白质合成（将会恢复的）早已被发现，那是激活MPF所必需的。
这种逻辑确是研究MPF激活作用的合理论据但在发现cdc2是MPF的一种成分之前，识别这种分子等待机遇的观察就用了数年。
80年代早期，剑桥大学的蒂姆 · 享特（T. Hund）正在马赛诸塞州，伍德霍尔的马林生物化验室教年度生理学，他和他的学生调查研究，在海蟾卵增殖后发生的蛋白质合成水平的剧烈变化，他们发现在卵增殖之后，实际上所有新合成的蛋白质量都增加了，然而有一种蛋白质每当有丝分裂时便突然消失。只有在分裂间期方重又聚积。享特命名为“奇特物质环素”。
这个小组进一步证明，在整个细胞周期里环素是以稳定的比率产生。因其快速降解所以在有丝分裂之末便消失了，因其降解比产生慢得多，所以在分裂间期聚积。波动的类型也显示环素应是一种调节MPF活性的分子。
1986年由琼 · V · 鲁德曼（Ruderman）（哈佛大学）做的实验，提供了证据，她的小组提取出环素信使mRNA：环素基因的RNA复制品，该基因用做制造蛋白质的模板。后来他们把信使BNA注入未成熟蛙卵母细胞，该卵母细胞就经过了减数分裂。这意味着：RNA被传入环素之中，另一更有意义的是该蛋白质确实能帮助调节细胞周期。
目前，已知环素是MPF的次级成分参与MPF和cdc2蛋白质的激活作用。不过，在那时细胞周期的确切作用还没搞清。
由于研究环素的深入，生物学家首次使细胞周期更易于在实验室控制。1987年我们和克里斯托弗 · C · 福特（Christopher C. Ford）及其同事设计了这种实验方法。独立的两组在试管里制造具有各种细胞周期蛙卵提取物——完成BNA复制，有丝分裂及与MPF活性有关的激励。
如果细胞周期如此简单，即环素是只激励每个运动周期重新制造的蛋白质，那么这简单的证据可证明两个预测。一个是细胞周期可以在即使环素生产障碍的情况下仍能合成所有蛋白质；另一个则相反：环素的生长受阻只能使周期停止在分裂间期。
我们用破坏蛙卵提取物中所有mRNA的方法做了第一个预测的试验，由于蛋白质从这些模板上产生，所以系统不再产生新的蛋白质，也不能进入有丝分裂，现在我们将会看到如果只恢复环素的产生那就会触发有丝分裂。
我们还引入海胆环素的mRNA，果然我们可见到核通过了有丝分裂，指导已被转入蛋白质的RNA，而且蛋白质在以前停止的提取物中导致有丝分裂。当更多的环素RNA加入时，环素合成的比率也增加，但在分裂期间减少。
亨特及其学生评价了第二个预测：环素合成失败会阻止有丝分裂。这个主张获得了支持。当他们防止环素产生而蛙卵提取物中没有其它蛋白质时，提取物停顿在分裂间期。
我们的研究发现——正如亨特在海胆卵中发现的，确实，环素在分裂间期积聚而在有丝分裂末期破坏。这种突然的降解使我们认为，环素受阻，细胞似乎不能完成有丝分裂。的确，当我们使蛙卵或其它提取物截去部分成为能导致有丝分裂但不遭受破坏的环素时，该卵和提取物就会失去完成核分裂的能力而在有丝分裂期停止。
于是，到1989年收集多个实验余留下一些拿不准的问题，即环素的破坏对于信息通过有丝分裂的重要性；该物质必须在每个分裂间期重新制造的激活MPF、诱导有丝分裂和指导细胞周期。
环素如何激活MPF尤其是如何激活MPF的cdc2片断？而结果是只有环素与cdc2蛋白质的结合而独自不能激活那种复合物。在MPF具有功能之前，另一反应必须限制cdc2和环素。
控制这些限制性的蛋白质；已能在遗传学和生物化学上鉴别。用遗传学方法发现一种特别令人注目的分子，被命名为cdc25。由于它的聚积，决定着某些细胞（如延迟发育的蝇胚细胞和裂殖酵母）何时发生有丝分裂都是它策划的（而不是环素）。这决定着cdc2何时激活，因此当有丝分裂开始时，就进行“限比例因子”的调节。
这个发现提出了一个重要观点，即使cdc2激酶是其核细胞的周期中央调节剂，即使限制cdc2蛋白质的分子在所有细胞中是相同的，而如何具体地调节该激酶从一机体到另一机体，在一个机体内一个细胞到另一细胞也是不同的。某种情况下，cdc25可以控制环素cdc2复合物的激活作用。而另一些情况下，环素自身就可以控制激活；还有些情况下，重要的调节者还有待识别。
我们还不能描述所有机体内细胞周期的详情，但我们至少能提出一个最简情况下的模式：重新增殖的蛙卵。cdc2－蛋白质在整个时期被维持在恒定水平。对此，环素继续生产，但其水平在分裂期间升高，而在有丝分裂时下降，因在分裂间期环素之聚积与cdc2分子结合形成了称为“前MPF的”物质。这种形式的MPF还无活性：它不转变磷酸盐组份给蛋白质，也不能导致有丝分裂。后来，前MPF由酶类（如cdc25）转变为MPF。MPF一旦被激活就兼有公务性和神奇性，直接或间接地发动全程有丝分裂。例如：已发现MPF发动破坏核包膜。在公务性方面，它直接使称为“板层”的包膜蛋白质磷酸化，在神奇性方面，它安排了另外的分子作为它的结合物，它触发分子相互作用的互相联系，并使磷酸盐组份进一步转换到“板层”达到了顶点。磷酸化引起板层溶解，于是导致包膜分解。
MPF的活性，不仅控制着引起核的物理性分裂和细胞休止（如纺锤体形成）过程，也激活破坏环素的酶类。当环素水平降至某些阈值以下时，有丝分裂便结束。没有环素，cdc2蛋白质（和MPF）便无所作为。
如果MPF失去作用，磷酸酯酶就获得优势并移a磷酸盐组份，这样MPF使有丝分裂期间蛋白质增加。在有板层蛋白质情况下，磷酸盐的移出导致核外膜自发地重建。磷酸酯酶还灭活MPF启动的酶类，包括破坏环素的酶。破坏环素酶的休止和环素的继续合成相结合就能使环素在分裂间期重新聚积——就使细胞周期重新开始。
在蛙卵中，改变环素水平可独立地引起核中的各种变化，这种研究支持在细胞周期之外有一种引发力的自动振荡器理论。还有，正如遗传学研究指出的那样，大部分其它细胞，是由核的变化调节着细胞周期。酵母和多细胞机体都有一种在DNA被复制和破坏的DNA被修复之前，延迟进入有丝分裂的机制。同样，在有丝分裂时，这种细胞在各染色体精确附着和排列在纺锤体上之前，这些染色体不开始分离。
可见时钟和多米诺牌理论是正确的，人们正根据细胞类型进行考查。对于体细胞，多米诺牌理论似乎更为合适。换言之，其自身调节蛙卵细胞周期的振荡器已属于管制和平衡的精巧系统。
我们可推测在这种细胞内，核的状态是如何影响MPF活性的。例如：分裂间期没有完成DNA的复制可产生一个停止环素或cdc25或有关cdc分子的信号。同样方式，人们会想到有丝分裂期染色体和纺锤体的附着，就会引起一个暂时停止破坏环素的信号。这种调节性反馈和以其为基础的生物化学，不仅是调节而且是共同组成细胞周期控制的完美类型。现在已知体细胞和后期胚在分裂间期，复制DNA的决定和进入有丝分裂的决定一样，都属于高级调节。
这种二级“关卡”首先由哈特维尔识别出来的，命名为“后动转变”。他还指出，在此转变期的萌芽酵母其细胞能估测在此期到有丝分裂期是否安全地进行DNA复制（当细胞缺乏营养，它们就使整个细胞周期的进程停止在“启动”期）。
经由“启动”的通路和进入有丝分裂的通路一样要受很多控制。周期的再次进程依赖于cde2蛋白质活性，而此蛋白质又依赖于环素的积聚_但是参与“启动”中的环素与参与有丝分裂中的环素又并不相同。实际上，环素分两种；一种调节进入有丝分裂和减数分裂，另一种调节DNA的复制（两者结构相似）。
通过“启动”的运动也受营养，激素，生长因子的控制。这些因子都通过“启动”前的环素积聚和控制发挥作用。与蛙卵的情形相比，在一个有丝分裂周期之末，不遵守规则就经由另一个分裂周期；大部分细胞在分裂间期退出周期，除非是接受了特殊的外部指令才又一次通过“启动”关卡而进行。
大多数细胞存在着多层次细胞周期的控制并不稀奇，特别是多细胞生物必需维护管制和平衡以协同其它细胞以及增长机体。这种在细胞生长、分裂、区分特异性细胞的调节能力，对于均衡有序地发育胚胎、对于健康和长远生存、机体成熟都十分重要。经过20年的研究、尤其最近5年所获进展巨大、蛙卵和酵母细胞周期的调节者——cdc2、环素、cdc25、看来就是真核细胞的细胞周期基本调节者。
据很多资料提供，一些细胞在很多方面具有特殊性，蛙卵实际上是对作用于其它细胞周期的细胞外控制的免疫。而酵母是自身完成控制。现在有些研究已超出了这些简单的系统，对cdc2，环素及其调节者在多细胞机体中如何与细胞外信号相互作用有了更深的了解。将来可能用之弄清癌症类疾患，这类疾患，调节者的调控不知为何均告失败。
研究日程上另一重要任务是更多地了解cdc2和环素复合物如何参与各种细胞分裂：即它们如何精确协助纺锤体的组装或染色体的缩合？是哪些酶对复合物有作用？在有丝分裂期间这些酶作了些什么？当有丝分裂中核里出错时，调节复合物活性的信号是什么？如有机会，这些问题会在下个回合的研究中获得圆满解答。
[Scientific American，1991年3月]