基因疗法在美国

发布时间：91年11月25日

Pat Philips等编译刘仲华

人类医学的基因时代正悄然向人们走来。虽然过去十年遗传学的发展未能引起人们所期望的医学实践大变革，但研究人员有足够的证据说明他们终于开辟了一条用一种疗效非凡的新技术来治疗遗传性疾病的道路。他们乐观地估计，人类将在未来50年时间里进入这项医学革命的黄金时代。

美国国家癌症研究所细胞免疫学主任布莱兹（R. Blaese）博士预言，到那时各种遗传性疾病，甚至包括癌症，都将可以运用基因技术进行治疗——先确定异常的基因，然后将有关的正常基因直接输入人体进行治疗。布莱兹博士告诉人们，目前进行的最大研究项目是探索用基因技术来治疗艾滋病，运用各种方法将某种基因输入T. 细胞，使它们能阻止人类免疫缺陷病毒的复制。

基因疗法的首次尝试

美国国家卫生研究院（NIH）首先在人类基因疗法的研究中采用基因转输技术。

去年9月，一位患有严重免疫缺陷症的4岁女孩有幸成为人类第一位接受基因疗法的人。她开始每月一次输入她自身的经过特殊加工的T细胞，后者是在早些时候取出进行基因技术加工——将她所缺乏的腺苷脱氨酶（ADA）有关的基因“插入”她的T细胞内。

至今，这项研究工作进行得十分顺利。小女孩对基因转输疗法反应良好，她的血淋巴细胞数在治疗开始后即成倍增长，很快接近正常。血液学检查已经发现了ADA正常的细胞。按照预定计划，治疗的前6个疗程输入的T细胞中大约有10%携有ADA基因，后六个疗程则进行选择性治疗。

今年2月，布莱兹博士在给国家卫生研究院一个委员会的工作报告中指出，对2位患者进行的5次基因转输治疗均未发现不良反应，取得了满意的效果。他说，虽然其中1人输入的基因功能在完成6个疗程的治疗前还难以评价，但另一例患者的抗体反应在3次转输治疗后已明显提高，提示该患者的免疫系统功能已大为改善。

布莱兹博士在答辩中告诉人们患者的T细胞数在每次转输后都出现了升高反应（除一次因转输治疗延缓外）。

首次对ADA缺陷症患者进行的基因转输治疗也是对一系列陈规陋习和传统观念的胜利。有资料表明，用基因转输技术治疗10例病人的计划先后经过了7个不同的有关机关和部门的审批才得以通过。

对一个病人来说，基因治疗似乎很简单。病人只要每月去国家卫生研究院一次接受含有ADA基因的新鲜细胞即可。而对研究人员来说则需要进行大量的工作。他们首先要取病人一定量的血细胞，并分离出T细胞，然后使用DNA重组技术将ADA基因副本成对地插入裂殖中的细胞，此举如果成功则这种细胞在组织培养中10天左右便可增加1，000倍。

研究人员希望经过一年的治疗能获得可靠而客观的证据，表明免疫系统的功能已恢复到能使患者维持正常的生活。

西雅图弗雷德 · 哈钦森癌症研究中心达斯蒂 · 米勒（D. Miller）博士将ADA试验称之为一项有限的基因治疗，只是用基因技术治疗疾病的开端。目前研究人员进行的基因转输治疗疗效仅能期望几个月，最长也不过一年，而人们孜孜以求的是能影响骨髓干细胞，那样就可以改变整个造血系统的功能，到那时人们就可以说病人长期治愈了。

黑素瘤试验

国家卫生研究院进行的第二项试验是治疗恶性黑素瘤。在一项基因标记试验中，研究人员发现肿瘤浸润淋巴细胞经过培养处理后输回病人体内能迅速接近癌肿组织并消灭之。正如美国国家心肺和血液研究所主任安德森（W. F. Anderson）博士所形容的，这个过程就像是给海豚安置无线电发报机，标记的基因将“告诉”研究人员在消灭癌肿的过程中，究竟是哪一种淋巴细胞在真正起作用。

美国国家癌症研究所外科主任史蒂文 · 罗森堡（S. Rosenberg）博士曾使用来处理过的肿瘤浸润淋巴细胞治疗癌症。他发现约有半数左右的晚期黑素瘤患者出现某种程度的缓解。现在，他将肿瘤浸润淋巴细胞“改制”成一种神奇的“导弹”，“请”其携带肿瘤坏死因子（一种强力抗肿瘤因子）直接向癌肿发动攻击。动物实验结果表明，肿瘤坏死因子能使肿瘤迅速缩小，但其治疗剂量对人体毒性太大。

今年1月29日，他领导的小组开始对2名常规抗癌治疗无效并已发生癌症转移的黑素瘤病人进行基因工程细胞治疗。结果，2例病人（1例29岁女性例42岁男性）均未出现不良反应。

经过长时间的努力，与粮食和药物管理局（FDA）就剂量 - 毒性反应达成协议后，美国国家癌症研究所获准可以用这种疗法治疗多达50例的黑素瘤患者。

从理论上来说，研究人员认为基因疗法对许多晚期癌症病人都将是有效的。他们面临的一个重要问题是寻找一种适当的方法使有关的基因进入预定的细胞。上述ADA缺陷症和黑素瘤的基因疗法中都将T细胞作为基因的转输体。至今为止，这是人类基因疗法研究中唯一成功地完成任务的转输体。

“我们还将把某种基因输入骨髓干细胞，”布莱斯博士告诉人们，“那样，在理论上我们就可以治疗各种与骨髓有关的疾病了。”

动物实验结果表明，这个目标并不遥远。米勒博士已经成功地将ADA基因输入小鼠骨髓干细胞。目前，他的小组正在猴和狗的身上继续试验。

米勒博士指出，一位病人一旦成功地完成了骨髓干细胞基因转输疗法，他就会终身受益。

美国国家卫生研究院和能源部共同发起了一项为时15年耗资30亿美元的人类基因组绘制工程计划。在这项有争议的伟大工程中，研究人员将搞清人体所有50，000至100，000个基因，以及它们与4，000种遗传性疾病的关系，其最终目标是绘制出一份完整的人

体基因图，并为各种遗传性疾病提出行之有效的治疗方案。

目前，基因工程的一项重大进展是搞清了导致囊性纤维变性的基因变化。囊性纤维变性在美国是一种最常见的致命性遗传性疾病。目前大约有30，000例患者。密执安和衣阿华大学的研究人员已经开始研究用正常基因来“修理”患者身上的异常细胞。

另外，一种新的将基因直接输入组织的技术正在探索之中，密执安大学的研究人员已成功地将一种新的基因植入特定部位的动脉管壁细胞之中，使其产生一种新的蛋白质，这项技术的成功将有助于人类心血管疾病和癌症的治疗。

华盛顿大学的研究人员将基因疗法研究的目标选在皮肤细胞上，他们希望基因疗法能使它们分泌凝血因子，从而使血友病患者一生平安。

—些生物工程技术公司也纷纷想露一手。例如著名的Vical正研究用肌肉注射的方法将信使RNA和含有特定基因的细菌胞浆DNA注入人体，使机体细胞产生所需的蛋白质。目前，这家公司已发表了数份在小鼠身上获得成功的报告。