大多数人一生中都能接触到生物材料，后者可被用于接触眼镜、人工肾及外伤敷料等领域。但是，生物材料的发展至少还存在二个难题。其一，对生物材料的理化功能及人体对材料的反应没有完全了解，因而有关聚合物特性、计算机科学及细胞分子生物学方面的进展对生物材料的研究将起到重要作用；其二是许多生物材料的效果还不尽人意，这毫不奇怪，因为其中许多材料原本并不是以医用目的而设计的。

医用生物材料的发展面临着一个重要挑战，就是在对材料的生物学、化学和工程学要求进行系统评价的基础上，实现合理设计。本文将重点讨论其中三个代表性的领域：（1）药物释放系统，（2）细胞－聚合物的相互作用，和（3）骨科生物材料。

用于药物释放系统的新材料

关于药物释放的研究，今后最重要的任务是新材料的开发和加强对现有材料的认识与利用。药物释放装置有多种类型，对其相应材料也各有特殊的要求。例如贮药型装置需要生物相容性外膜控制药物的释放速度，其他类型的装置则可通过聚合物溶胀性质来达到这一目的；非降解的基质型装置通过聚合物成分之间及其孔隙结构控制释放，渗透型装置一般需要选择性渗透膜，只容许特定的物质通过。此处讨论的重点是降解型药物释放系统/它的重要性在于植入后不需再行取出。另外，这类材料应用于药物释放还刚刚起步，尚有待进一步发展，而材料降解产物的毒性将是一个主要困难。

药物－聚合物的相互作用

在构建降解型药物释放系统中，一个重要的问题就是药物与基质的相互作用。蛋白质和其他类药物均含有许多功能基因，疏基、羟基、羧基和胺基都可能和特定的聚合物间发生副反应。利昂（Leong）等研究了含－NH₃的不同模型药物与聚酐化合物间的相互作用，红外光谱分析提示当聚合物和药物在加热混合过程中，可促发酸酐与氨基间形成酸胺键，因此，针对成形方法、药物类型及其与不同聚合物间反应活性影响的研究，将是降解型控释技术中至关重要的领域。

药物在聚合物内的转变

活性物质尤其是蛋白质药物，即使排除了特殊的聚合物－药相物互作用，它们在贮存过程中也具有不稳定性。蛋白质可发生诸如变性、交联、脱氨基及凝集等多种转变。如果基质型控释装置中的胰岛素发生凝集，则导致胰岛素释放不全。最近研究表明，固相蛋白质在接触少量水分时可发生凝集，这些水分可通过材料的裂缝或孔隙透入。对白蛋白来说，通过疏基－二硫键互换反应在分子间形成二硫键是发去凝集的原因之一，因此通过限制与水的接触、加入无机盐、冻干时加入水溶性聚合物、在酸性溶液中冻干或将蛋白微囊化形成局部酸性环境等措施以降低其凝集的发生。

扩散特性

药物和单体在基质中的扩散是影响药物释放速度的重要因素。现已观察到，水分透入并降解某些材料（如乳酸/羟基乙酸共聚物），产生在扫描电镜下可见的微孔，基质内部的药物通过上述孔隙扩散出来，也可从基质外部药物溶解后产生的孔隙扩散。此外，有些聚合物本身还以一种溶液扩散机制，使药物由材料直接扩散，如类固醇药物通过硅橡胶的扩散即是。

索尔兹曼（Saltzman）等研究了药物从微孔材料的扩散，根据已知的溶相扩散系数和基质结构的几何参数，可以计算串颗粒的总有效传质系数。而药物从聚合物的本身的扩散系数，则可通过核磁共振（NMR）光谱进行研究。

基质降解过程的深入研究

聚合物的降解包括几个典型步骤，但每步的相对重要性及其细节在不同材料间各有差别，所以决定哪一步控制降解速度是很重要的。首先是水与聚合物表面的直接接触或通过毛细作用被吸入到内部，水解性聚合物的降解实际就是键的水解导致聚合物链断开形成较小的单元，这一反应可以被酸、碱或其他条件催化。酶解作用还包括另外一步，即酶向不稳定键的扩散，降解产物包括单体或低分子量齐聚体。如果降解作用发生在装置内部，则降解产物还要扩散到聚合物表面，表面的降解产物通过外部传质棒用或扩散方式进入周围溶液，对共聚物来说，情况更为复杂。最近发现，共聚物单体从基质的释放并不是按照统一的速度，Linhardt等证明聚乳酸/羟基乙酸基质释放溶解度高的羟基乙酸单体要早于乳酸；D’Emanuele等也发现癸二酸和羧基苯氧基丙烷（CPP）共聚物降解时，癸二酸的释放速度大于水溶性较差的CPP。

重量减轻和溶液中单体的出现是研究聚合物降解的主要手段，在今后也依然重要。但是对每种单体释放的测定对全面了解降解机理是必要的，新兴技术也在丰富我们的见解。最近发展的磁共振成像（MRI）业已用于研究聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）中甲醇和丙酮的时间依赖过程。另外，MRI还可能用于模型药物从聚合物释放过程的成像或跟踪聚合物降解时单体的出现。

新型工程化聚合物的研制

药物释放系统尤其是降解性聚合物，面临的另一个问题是为医用目的进行更合理的设计。例如采用自然存在的物质作为聚合物的组成。有人提出用L－氨基酸或二呔通过非酰胺键（如酯键）聚合产生新型聚合物，用于制备药物释放装置、缝线、人工器官等。这类聚合物除代谢产物没有毒性外，还具备其他一些特性。如骨架中引入酸酐可提高降解速度、碳亚胺键可增强机械强度、酯键可改善其成膜和拉丝特性等。

应用这类聚合物的一个例子是疫苗的释放。早期在小鼠及家兔的研究表明，非降解型抗原释放装置可延长抗原的释放时间、维持血清抗体的产生达6个月之久。只是这种装置尚需二次手术取出，因而降解性装置的优点更多。更具吸引力的是将聚合物的降解产物设计为具有佐剂性质，这种工程化的聚合物可用来构建既能刺激免疫反应，同时又能延长抗原释放的缓释装置。

对聚合物系统在理论上还有一个要求，就是必要时能够增加药物在体内的释放剂量。这已从几种不同途径进行了研究，其一是利用磁场、超声波、光线、pH值、温度及电子学方法从外部调节聚合物－药物的释放；第二类是系统具有内部的反馈控制。利用固定化酶可作为生物传感器来调节释放速度——如葡萄糖氧化酶，当外部葡萄糖与酶反应后，生成葡萄糖醛酸，由此引起pH值的变化可改变包囊内胰岛素的溶解性或特定外膜的通透性，导致胰岛素释放增加。另外一种含修饰胰岛素的“自激”式胰岛素释放微囊，以及一种包括聚合物、酶和抗体的自激式系统也在研究中。

今后，药物释放生物材料研究的其他领域还包括能引导药物进入胃肠道特定区段或身体其他部位的新型生物粘合剂，生物相容性或兼生物降解性的记忆塑利，以及可用于癌症治疗中细胞导向的聚合物等。

细胞－聚合物相互作用的研究方向

用于人体的每种聚合物实际上都伴随与细胞的某种相互作用，在早期应用的都是力图使聚合物保持惰性的装置，所以多数研究集中在如何防止或降低不必要的细胞反应。虽然这一原则在许多装置中仍相当重要，但设计能与细胞作用，并激发其生理反应（如生长或分化）的新型聚合物已显得越来越重要。过去10年中，有关细胞与其天然内环境－细胞外基质蛋白相互作用的研究取得了长足进展，为合理设计在组织增生和修复中起积极作用的聚合物奠定了基础。

惰性聚合物

对于血液接触装置或软组织替代物，防止细胞－聚合物间相互作用是一件重要原则。设计化学和物理结构上惰性的生物相容性聚合物依然重要。在这种意义上，生物相容性就是指聚合物装置的功能不受周围组织的任何反应所影响。

采取多种途径进行体外生物相容性实验取得了很大进展，米兰（Millen）和安德逊（Anderson）通过培养的人外周血单核细胞，证明许多生物材料通过单核细胞释放的可溶性因子，刺激纤维母细胞生长和胶原合成，并且体外纤维母细胞的增生程度与体内纤维囊的形成相平行。另外，从分子水平上模拟移植物局部炎症中酶和氧化物的作用，以及材料理化性质对聚合物－细胞相互作用的影响等也在体外进行了研究。

设计永久性高分子组织替代物的主要困难是缺乏真正稳定的聚合物和对现有聚合物长期降解特性认识不够。研制更加稳定的新型聚合物，是改善生物相容性的途径之一。最近研制的一种人工血管材料，综合了聚氧乙烯的血液相容性和聚四氟乙烯的机械强度性能，类似这种复合材料，将是今后研究的重点。当然，在迎合生物相容性的同时，还要考虑到聚合物微观结构的影响。

聚合物作为组织再生的模板

体内初步实验表明，许多类型的组织可在一定程度上以蛋白质构成的模板进行修复。模板的作用是使细胞由正常组织向损伤区迁移，这种方法已广泛应用于神经、牙周组织、筋膜和骨的修复。但是，蛋白质来源的模板具有许多缺点，有必要设计合成的聚合物材料来代替。

在设计这种聚合物时，首先要决定细胞再生需要的关键生理特征，包括表面电荷、特异性多肽和多糖序列或凝胶样结构等。例如，多种细胞与纤粘蛋白的结合是通过受体与多肽顺序精－甘－门冬（BOD）实现的，后者可被引入到合成的聚合物中。在非粘附表面共价接合不同浓度RGD后，可通过该肽段的数量调节培养细胞的粘附、伸展和移动。如果聚合物含有这类与物异细胞相互作用的成分，就可能引导所需的细胞增生，帮助组织修复。

用于细胞移植的聚合物

组织缺损可借助周围正常组织细胞的迁移来修复，当整个器官发生病变没有正常细胞可资利用时，就需要细胞移植。对于肝脏疾病和糖尿病，细胞移植可替代全器官移植。根据细胞要求免疫保护的程度不同，细胞移植有两种方法：即将细胞接种于多孔基架中，以利于血管长入；或者将细胞包于微囊中，囊壁外膜可阻止大分子蛋白如抗体的进入。对糖尿病这类自身免疫相关性疾病，采取物理屏障的免疫保护方法是必须的，而其他疾病如肝功衰竭采用细胞移植治疗时，就可仅用与全器官移植相同的药物预防免疫排斥。因此，对两种方法所用的聚合物设计要求是不同的。

接种于多孔基质中的细胞移植，聚合物设计原则与上述组织模板的要求是相似的 · 材料必须适合细胞的粘附、生长和分化，其可降解性也是一个要求。非降解材料常伴有纤维蛋白沉积，对肝细胞移植尤为不利，它限制了细胞与血液间的物质交换，一些降解性材料如聚乳酸和聚羟基乙酸，虽具备良好的加工性能，但缺少可以共价修饰的侧链基团，今后尚有待于设计具有合适生物活性特征的新型降解性聚合物。

当细胞以微囊形式移植时（如胰岛细胞），如果周围有纤维囊形成，则无疑会降低微囊内细胞分泌产物向血液的有效转运，甚至引起细胞死亡。带电荷较多的聚合物如多聚赖氨酸及海藻酸盐，由于能够用温和方法加工形成稳定的包膜，保证细胞的活性，故常用于细胞微囊化。改善这类装置的生物相容性，可通过开发其他聚合物的加工技术，或者联合应用控释的类固醇药物以预防炎症反应。

骨科生物材料

骨外科应用的组织替代物包括大小人工关节、骨折固定植入物、植入式骨畸形矫正装置、骨替代材料及人工筋膜，骨科生物材料分为承重性植入物和填充材料两类。承重装置如人工关节头在围手术期内就要承受最大机械应力；相反，填充物如自体松质骨，需要一段较长时间不能负重或受力甚微，以使其逐渐与缺损部位骨结构整合。

人工髋关节是骨科生物材料发展的一个典型例子，临床上经历了4次更新换代，第一代只考虑了机械性能，由铸合金制成，且仅有几种标准型号；第二代由煅金制成，型号也多种多样（包括按照病人身形数据定做的关节），在屈应力下弹性特征与骨组织相似；第3代是刚在临床应用的各向异性材料（如纤维复合材料）制成的髋关节，也可依照所需的结构定制；第四代产品模拟组织整合时的生理条件，具有更高的特异性，如利用细胞外基质类似物已知能使某些组织再生。今后该领域的发展方向是研制完全相容性的植入物，下面从基础和应用两个角度加以讨论。

骨科生物材料的基础研究

细胞在理想表面生长的数据可用于建立生物相容性和材料评价的标准，通过积累和分析大量组织培养中细胞的形态特征，就可能判断材料的骨/软骨组织相容性。最近发展的细胞毒性图像分析辅助判断（IAAD）技术，就是根据生物相容性来划分材料的种类，它可帮助FDA或其他政策性机构拟定系统的批准程序，并缩短新型植入物的研制周期。由于材料的选择是生产过程的第一步，因此有必要把组织培养发展为一种自动相容性判定方法并纳入到设计和生产当中。

单个骨细胞和软骨细胞在生理和化学作用下的行为尚需进一步确定，它可帮助我们从现有植入物对骨骼的宏观结构的影响理解细胞微观结构的变化，以及确立生物材料/细胞界面的分子模型。由于在负重的骨科植入物及非受力装置周围形成纤维化结构能够阻止植入物与正常组织的接触和作用，所以发展无结缔组织界面可改善植入物的状态。另外一个重要问题是有无必要研究与天然软骨具有相同力学性质的聚合物基架，如果能用其他方法使软骨完全再生，则植入物就能与周围组织生理性整合，并具有最大限度的生物相容性。

骨科生物材料的应用研究

今后，植入物与组织的综合有限因素模型数据输入计算机辅助设计数据库的工作会越来越重要。材料各向异性程度的提高和个体几何形态数据的增加使生产过程更为复杂，材料及其部件设计变化要求计算机控制的设计生产来保证其严格的重复性，计算机辅助设计和制造（CADCAM）也为植入物的现场和限时制作提供了可能。在将来，生物材料加工的高度特异性和可信度通过计算机辅助的质量控制得以保证，所有的最佳检测方法都将实行定量化、自动化和成为计算机综合制造的一部分。

骨科生物材料和植入物的发展还包括降低现行关节置换术中对正常结构的损伤。在髋关节替换术中，将病变的关节表面刮除，然后重建关节面，使股骨颈和大部分股骨头结构保留，称为区灶替换术（hot spot replacement），以特定材料部分置换代替全关节置换可进一步降低损伤的程度。如果将骨－软骨复合物置于可吸收聚合物支架中，用于关节面重建时就不需要在手术中形成骨－软骨界面，实验结果表明这是恢复关节正常功能的一个有效方法。

除此以外，装置的自我检测和指示功能也是未来发展的方向之一。通过传感装置将体内的负重状态数据传送到体外的接收器。在纤维复合材料中，传感器可固定在纤维层中或两层之间，指示单束纤维的断裂（这是整体植入物失败的早期征象）。在临床定期检查中，病人在不同受力情况下受试，提供植入物/组织界面的功能信息，获取的资料可用来指导病人治疗并为生物材料和植入物的改进提供依据。

结语

以上提及的研究领域仅仅是生物材料未来发展方向的一部分。聚合物分析、生物相容性评价、材料表面改性和材料模型等方面的新方法将不断出现，新的材料也将应用于血管支架、人工肌肉、血液接触性装置等。生物材料的发展还不仅局限于医学方面，在环境科学和其他领域中也很重要。在过去一个世纪中，生物材料对人类健康起了积极的作用，在下个世纪中，它的研究和开发将成为左右现代医学的交叉学科一一如化学、工程穿和生物学中的一个重要领域。

[Biomaterials 1990年11月]