生物学家正在重新考虑这个问题，因为最近的发现对细菌突变的随机性提出了挑战。
没有人愿意离开新达尔文主义“羊圈”
1988年，哈佛大学分子生物学家凯恩斯（John Cairus）做了一件离经叛道的事。他在《自然》杂离上发表了一篇文章，声称：生存在不利环境中的细菌能选择有利的突变来适应逆境。基于一个不寻常的发现——大量的事实强烈暗示：不利条件下细菌会更经常地发生突变，凯恩斯提出他的定向突变假说（directed-mutation hypothesis）。
在对大肠杆菌的试验中，凯恩斯和他的同事奥佛波（Julie Overtaugh）和米勒（Stephau Miller）发现，有时候，不能利用乳糖的菌株（lac-）细胞，在含有乳糖的培养皿中培养后，以高于预计的频率突变成能利用乳糖的细胞（lac+）。这些突变体出现的机率促使凯恩斯提出：这些突变的发生并不像现在的生物学理论所预言的总是同时发生的那样。
这些突变是怎样被控制的？凯恩斯在他的论文中说：在分子生物学的世界里，“既然所有的事都是可能的”，就有可能在蛋白质和编码它们的基因之间存在一种信息转移。如果一个细胞找到了完成这一联系的途径，那么它就能作出“哪些突变应接受，哪些突变应抛弃”的选择。此外他还推测：能帮助细胞完成这一任务的一条可能的途径是制造出一组高度易变的RNA分子，然后选择能产生最佳蛋白质的mRNA分子，并进行反转录。这一过程可能要用到一个尚未确定的细胞器，它含有反转录酶和一个能检测已合成蛋白质的装置。
遗传学和进化生物学界的科学家们已开始把他们的注意力集中到凯恩斯的论文上来。评论家们认为由于环境的变化而导致的定向突变的任何细微迹象都有使不被接受的新拉马克主义抬头的倾向，而且这直接向现代的新达尔文主义提出挑战。加利福尼亚大学贝克莱分校的科学历史学家凯勒（Evelyn Fox Keller）认为凯恩斯的论文使拉马克的幽灵复活了。
罗切斯特大学的进化生物学家哈尔（Barry Hall）说：“科学社会学是很有趣的。”他有支持凯恩斯的强有力的证据，照他的看法，本世纪40~50年代、卢里亚（Salvatose Lusia）德尔布吕克（Max Delbrück）和莱德尔伯格（Foshua Lederberg）所做的一系列实验已成为新达尔文主义学说的有力证据，一般地说，从此以后，科学界就停止了对环境适应性突变的详细研究。哈尔说：这样，科学界就顽固地认为生物体不可能控制自身的突变。
哈尔说：由于倾向于定向突变，凯恩斯已违背了进化生物学和种群生物学所依赖的传统理论，并向它发起了激烈挑战。“这也就等于说太阳是从东方升起，但有时也会从西方升起”。
波士顿大学的科学哲学家萨卡（Sahotra Sarkar）说：一些突变可能不是随机的，而很可能是定向的，类似于这样的折衷观点，可能会给新拉马克主义和新达尔文主义的并存提供可能性。与萨卡类似，凯勒相信：可能#在一种中介，使这两种观点得以通融。“达尔文主义和拉马克主义之间争论的整个历史已被针对&的性的偶然性的思想完全分隔开来。”
针对目前自发突变的定向突变的争论中的语言研究，凯勒认为：即使科学家们接受了凯恩斯的发现（如果不是解释的话），他也会尽力不用隐含意向性或新拉马克主义的语言来解释适应性突变。无人愿意显示出脱离新达尔文框架的迹象。但问题在于这种定向突变能否仅仅用偶然性、选择性这样的术语，在达尔文主义的理论框架中得以描述。换句话说，是否有必要使用拉马克主义的意向和选择性等术语来表达这一现象。
自《突变体的起源》（“The Origin of Mutants”）一文发表至今的两年半中，包括《自然》和《遗传学》（Genetics）的一些刊物就此问题展开了激烈的讨论，同时也发表了一些新的事实来支持凯恩斯和他的同事在1988年的发现。尽管凯恩斯的有关定向突变的工作没有被完全承认，但它已促使生物学家们重新考虑是否选择“压力”来引导进化，并且促使它们重新审视突变的随机性。
回顾历史
法国人拉马克在达尔文之前半个世纪就提出理论认为，生物体能把从特定环境中获得的性状传递给它们的后代。例如，一个铁匠就有可能把一生在火炉旁锻炼出来的结实的二头肌传递给后代。拉马克死后，他的许多思想都被否定了，但仍有一些科学家，可以称他们为新拉马克主义者，仍然持有这样一个基本信念：在进化中，环境是一个决定性的动力，而并非一种选择力量。
萨卡说，对新拉马克主义式的进化来讲，一个生物个体不得不分辨出获得的性状哪些是进化了的，而哪些又不是，并且它还得“知道”怎样来改变或突变自身以适应所处的环境。因为新拉马克主义要求突变能增强生物体适应特定环境的能力。因此部分突变必然是定向的。
在拉马克主义的世界里，突变和选择的过程是紧密结合在一起的，而这是与新达尔文主义相违背的，后者认为突变和选择是分开的两个过程。极端的拉马克主义者，像那些苏联生物学家李森科的追随者，在本世纪40年代提出了更绝对的观点：所有突变都由环境专一地诱导产生。因为李森科是斯大林的宠儿，所以环境所引起的性状改变能被遗传下去的观点成了金科玉律。不同意李森科观点的苏联科学家为之在学术上和个人生活上都付出了极高的代价。萨卡说：有足够的无可辩驳的事实证明至少部分突变是随机的，因此绝对的新拉马克主义早已被证明是错误的。
公认的新达尔文主义
萨卡说，环境诱导突变和新达尔文主义之间是彻底对立的。在严格的新达尔文主义的表达中，所有的突变完全是随机和自发的，它们偶然地产生，对生物体来说，根本不管是好的坏的，还是中性的。进化是作用于可能变异体的自然选择所导致的。突变和选择过程相继发生，它们之间没有联系。
整个二十、三十年代，生物科学积累了大量的真核生物自发突变的数据。而到了四十年代，科学界的大多数都是追随加入了新达尔文主义的浪潮，但仍有相当数量的科学家坚持拉马克的观点，因为他们把原核的细菌作为一个可能的例外。到了1943年，卢里亚和德尔布吕克提出了细菌自发突变的可靠证据。
在他们做的现在已成为经典的实验中，卢里亚和德尔布吕克研究了暴露于高侵袭力凡噬菌体中的大肠杆菌的突变。他们把来自噬菌体敏感菌菌落的细胞接种在有T，噬菌体存在的琼脂培养基中进行培养，并且对抗性细胞进行了检测。
他们认为如果突变的发生是由环境引起的，那么对噬菌体敏感的大肠杆菌将仅仅在它们与培养基中的噬菌体接触以后才会获得抗性。在这种情况下，除了随机的波动以外，皿与皿之间的突变数应该相等。这样就会形成一个泊松分布（poisson distribution），一种方差与平均数相等的概率公布。
如果对噬菌体抗性的突变是自发的，那么突变就可能在与噬菌体接触以前就已发生。依赖于自发突变发生的时间，就有可能存在从零到最大数量的抗性细胞的分布。这两位研究者认为，如果这样，那么自发突变的测量结果将将会得到一个分布，其方差比平均数大得多，这就意味着依赖于突变发生的时间、抗性细胞在不同培养皿中的分布可以有很大的差异。卢里亚和德尔布吕克的结果符合上述第二种分布，这就支持了自发突变和新达尔文主义学说。
那些既困惑于卢里亚和德尔布吕克的统计结果又倾向于新拉马克主义的科学家们在乔舒亚（Joshua）五十年代的定性实验面前宣告彻底失败。哈尔说：“生物学家一般不擅长数学，他们只能直观地来理解乔舒亚的实验结果。”在乔舒亚的影印平板（replica - plating）试验中，他用棉绒压到一个对噬菌体无抗性的细菌平板菌落中，再将这个沾有菌体的棉绒压到一个含T1噬菌体的琼脂培养基上。对噬菌体具抗性的细胞在一系列噬菌体感染的复制平板上的同一个地方出现了，并且那些分布点与最初的抗性菌落是一致的，这就说明抗性是在接触噬菌体之前就已存在。而不管是那些受到噬菌体攻击的细胞还是它们的祖先都没有接触过噬菌体，但是抗噬菌体的突变却已累积了。
凯恩斯的独角兽
俄勒冈大学分子生物学研究所的施达尔（Frank Stahl）认为：卢里亚、德尔布吕克和莱德尔伯格的理论曾令科学界绝大多数人信服，但当时仍有相悖于自发突变的文章和想法。大多数此类文章未能发表，因为作者没有声望或其数据未得到承认，另一原因是大量的研究者转移到二十世纪五十年代中期的那场分子生物学革命中去了。
接着就出现了凯恩斯的论文，施达尔说：“这就好像听人说独角兽；多数主张你可以不屑一顾，但若有人说他们有只独角兽时，你最好留点意、不然你会错过有趣的东西。”
施达尔已接受了凯恩斯和哈尔的发现，但他提出了一个更符合新达尔文主义的解释，他认为营养不良的细胞修复突变的速度比营养良好的细胞慢得多。这种不足会使编码链上的突变存在较长时间，DNA转录进而转译甚至通过复制固定在子代中。
“但凯恩斯肯定不能证明卢里亚和德尔布吕克的自发突变理论是错的，”施达尔说。凯恩斯的工作向无论突变是否有利，它们都发生在选择之前这一经典法规提出了挑战。为此，科学家必须有比支持老的法规更强有力的证据。施达尔说：“我想凯恩斯和哈尔虽然有这样的数据，但他们只有找到可以解释非随机突变的生化机理，才能在这一领域取胜。”
凯恩斯说他并不怀疑卢里亚——德尔布吕克自发突变的发现，他只是“提出突变的自发及定向的可能性，自发突变的学说还未被彻底检验出。”他对卢里亚——德尔布吕克的批评表现为实验可以证明的定向突变的存在，他认为实验所用的一种高毒性的噬菌体，使记录接种后产生的任何适应性突变成为可能。
“二十世纪四、五十年代的试验不合理，因为非变异体（对噬菌体无抗性）未能获得竞争机会，它们立即被杀死。非变异体需生存足够长的时间来解决这一问题，”凯恩斯说，“实验必须设计成使用不立即致死的选择力，发生的突变可以解决有机体自身的问题。”
关于证据的争论
并非每一个人都同意施达尔对凯恩斯工作的解释，批评的信件和论文迅速出现了。一位加利福尼亚大学的进化生物学家兰斯基（Richard E. Lenski）对凯恩斯的发现提出了非议。兰斯基认为凯恩斯的实验设计有严重的错误/凯恩斯最终用生长在无糖培养基上细胞与在有糖培养基上不生长的细胞进行比较3这里存在两个变量：生长或不生长及有糖或无糖。”
在一篇斯莱特金（M. Slatkin）和阿亜拉（F. Ayala）共同发表在美国《Proc. Nat. Acad. Sci》上的论文中，兰斯基说，如果定向突变是正确的，“它对细菌遗传学有复杂的影响，尤其是选用细菌种群作为模型系统来研究进化问题。”
兰斯基说：“不必非要求助于定向突变来解释凯恩斯等人的数据、还有其他的选择。”例如，他和他的同事建立了细胞统计分布的模型，这些细胞同预期的选择性环境诱导的突变相似。在其中一个模型里，“定向突变”的产生可用突变体与非突变体生长速率的差异来解释。在另一个模型中，两个连续发生的突变也可以给出这样的统计分布。
同兰斯基一样，华盛顿大学的哈特尔（Daniel Hartl）教授也认为转座子能引起类似定向突变的产生。哈特尔指出大部分酶的遗传变异对大肠杆菌的适应性并不重要。他说：“就遗传学实验的历史而言，我宁愿将定向突变作为最后选用的解释。”
莱德尔伯格也坚持“基因没有预见力。”这位诺贝尔奖获得者说：“我不能想象一个（可能的）机制来使某个基因知道（它自身的）哪个碱基发生改变。但我却能设想在不同条件下不同突变速率的可能性。”尽管他的1950年的工作表明突变是随机发生的，但莱德尔伯格说在工作中一直在寻找反例，他特别提到有零星文章表明在DNA特定部位发生的各种不同速率的突变。他认为环境能影响DNA的稳定性，而非“指导生物过程”。
莱德尔伯格说关键性的实验应研究一系列突变，就像他的研究组在洛克菲勒大学已开始做的那样。对突击系列的研究应：包括对所有在某一部位发生的突变进行比较，才能确认哪些突变频率发生最高，及在某些部位的突变是否多于其他部位。
给予凯恩斯的信赖
尽管许多研究人员对凯恩斯的思想感到不能接受，但根据最近的研究，他们能同意1988年的发现很重要。至哈尔于1990年9月《遗传学》上报道了有利突变的发生速率大于中性突变的结果后，许多科学家更倾向于相信凯恩斯的报道。哈尔发现[trp--cys-]双缺陷突变型，在培养基无Trp时仅回转为trp+突变型，无Cys时仅出现cys+突变型。施达尔说：“细菌仅产生使其不挨饿的突变，而从不回转为对其生长无利的突变。”
这场争论的解决仅取决于有人发现了其机理
哈尔没有用定向突变来解释他对有利突变的发现。他说他相信大肠杆菌能产生更多的有利突变并猜测这一现象可能存在于其他原核生物中。他已开始对酵母进行研究来说明真核生物也能优先产生提高适应性的突变。哈尔猜想若高等生物中存在此现象，它可以不像原核生物中那样重要，因为真核些物的体细胞与生殖细胞是分开的。他认为目前他和其他研究人员的最大问题是随机性和环境引导是怎样影响突变的。
最近的工作
凯恩斯相信，福斯特（Patricia Foster）最近尚未发表的实验结果具有更强的说服力，该实验证明大肠杆菌选择培养基上发生了有利于细；菌的突变。他说大多数Lac+（乳糖）回复突变种以乳糖为唯一的能源后出现。当培养基中无乳糖时，则不出现回复突变种，同样当另一营养要素缺乏而乳糖充足时也无回复突变种。凯恩斯认为他最近的工作对突变发生的机率及统计分布而言是特别有说服力。
施达尔是能看到尚未发表的论文的少数人中的一个。他说在新的论文中的更好的数据成功地说明了1988年那篇论文提出的难题。在新的研究中，“突变种的等位基因被大量回复突变过来。”
统计学能解决这一现象吗？
莱维恩（Bruce Levin）是麻省大学的一位进化生物学家，他在1990《遗传学》上发表的一篇论文说：“就其本身而言，一次波动性实验所造成的关于卢里亚——德尔布吕克突变分布的偏移不足以证明定向突变。”莱维恩、斯图尔特（Frank Stewart）和戈登（David Goldon）指出，类似于生长速率、接种速率及由细胞年龄引起的突变率的变化等因素都能引起泊松分布的偏移。
萨卡认为在这一点上统计学的讨论可能是徒劳无益的。55年来所使用的统计解释可能不再对自发及适应性突变有足够说服力。萨卡说：“这场争论只有在找到定向突变的机理后才会结束。”哈尔也同意只有找到机理才是唯一平息这场争论的途径。他认为这场新达尔文主义对新拉马克主义的争论“使我们好像是一个文牍会议的参加者，正在就一个旗杆的高度展开辩论，而此却文不对题，即细菌的突变并非总是随机的发生。”
[Bioscience，Vol 41，No. 4，1991年4月]