[摘要]本文主要介绍了单克隆抗体在体内诊断和治疗上应用的新发现与新进展。1. 解释了变态细胞表面结构的单克隆抗体活性靶效应；2. 效应基因的遗传工程的发展；3. 放射性核素或毒素单克隆抗体技术的发展。

细胞表面抗原靶

单克隆抗体免疫抑制的概念是停止了对抗原的防御反应，且维持其它反应。在T细胞循环中发现，单克隆抗体（OKT₃）能够直接抗T细胞受体复合体的CD₃（变异组）抗原。OKT₃治疗急性肾脏异体移植物排斥的临床试验结果，出现急性排斥达93%，且习惯性、广泛性免疫抑制因子达75%。OKT₃是有毒性的。CD₃进入体内，抗体能够激活T细胞，且释放肿瘤坏死因子和γ干扰素。在一些病例中，白细胞介素Ⅱ（IL-2）会引起急性临床综合症：发高烧、呕吐、腹泻和间歇性呼吸困难。抗体能够治疗由CD₃引起的主要免疫抑制。

单克隆抗体靶有人T细胞抗原受体（TCR）的α和β亚型。TCR恒定区特殊的单克隆抗体（BMA₀₃₁）治疗急性器官异体移植排斥和移植物抗宿主病（GVHD），获得成功。单克隆抗体能够识别结合TCR区的超变异抗原。简森（Janson）和同事采用人恶性白血病细胞表达TCR区超变异基因型决定鼠单克隆抗体反应。这种单克隆抗体注入后白血细胞数量减少80%，伴有发热、寒冷、恶心、呕吐、腹泻和呼吸短促等毒性反应。

直接用于治疗人恶性淋巴瘤的anti基因型抗体是B细胞免疫球蛋白基因型。免疫球蛋白基因型单克隆抗体能够治疗B细胞淋巴瘤。

单克隆抗体能够识别表面分子，促进细胞间相互作用，也是免疫抑制效应因子。CD₄和CD₈蛋白质能激活T细胞，识别主要组织相容性复合体基因，调节细胞间相互作用。CD₄或CD₆抗体在动物模型中能够抑制异体移植物排斥、GVHD和自体免疫反应。CD₄抗体会引起鼠免疫耐受性。T辅助细胞和CD₄细胞会产生免疫耐受性。单克隆抗体耐受性不会抗特异性蛋白抗原，但可用于移植。CD₄抗体可治疗由鼠Type Ⅱ骨胶质引起的关节炎、鼠实验性变应性脑脊髓炎和自体免疫反应。变态T细胞或激活表面IL-2R_α受体是单克隆抗体免疫治疗的靶。IL-2R是一个实用靶，因为其它细胞没有发现IL-2R_α，在一些自体免疫失调的变态T细胞上发现这种受体。IL-2R_α可治疗人T细胞白血病，也能表达成人T细胞白血病。非修饰anti-Tac能够预防肾脏异体移植病人的早期异体移植排斥。

抗体遗传工程

鼠抗体可治疗人类疾病，但效果有限。侵蚀性单克隆抗体在人体内存留期短，会引起免疫反应，但没有治疗效果。抗体功能表现为免疫调节，单克隆抗体开始在免疫学上应用。

淋巴细胞上发现了无性系免疫球蛋白转移基因，鼠－人细胞杂交的单克隆抗体能够识别结肠、乳房、胰、B和T细胞恶性肿瘤特异性抗原。

人抗体产生的目的是降低致免疫力。人抗体引起免疫比鼠抗体低，但基因型因子是会致免疫的。人IgG的同分异构体是外来的传递因子，会提高基因型因子的免疫反应。抗体活性分子会改变遗传性。免疫球蛋白Fc段CH₂区可测定免疫球蛋白的分解代谢率。人抗体长期存留发现了人IgGCH₂区代替鼠Ig GCH₂的现象。

抗体或其片段快速排出属于遗传工程。CH₂区缺失能够加快更新。

采用人恒定区能增强受体功能，鼠抗体的传递生物活性不会增强受体功能，但有结合的特异性。在抗肿瘤的活性和能力上，各个人亚种会引起补体或抗体依赖细胞介导细胞毒性。亚种具有其它亚种的功能。人anti-Tac复制会引起人单克隆细胞的抗体依赖细胞介导细胞毒性，鼠单克隆抗体没有这种功能。

人单克隆抗体

解决致免疫的问题和弥补侵蚀性单克隆受体不足的一个方法是产生人单克隆抗体。专一性和亲和力强的人抗体是不易分离到。鼠骨髓瘤细胞能溶解人细胞，常会引起人染色体失去，其优势和杂种不稳定。最早，用SCID-hu鼠来产生人抗体。用人末梢血液、人胎儿胸腺、骨髓和淋巴结重组免疫缺陷鼠。

用聚合酶连锁反应技术，从无性系B细胞中分离到免疫球蛋白V区基因。在大肠杆菌内能产生抗体，且可结合抗原。在λ－噬菌体内会产生鼠的全部免疫球蛋白。重链和轻链都是λ－噬菌体产生的。在细菌Fab分子中重链和轻链相交呈双链_细菌λ克隆是对同型免疫球蛋白合成的遗传控制。临床研究认为高亲和力人单克隆抗体具有识别效应。

双功能抗体

抗体有2种特异性结合：一种是与放射核素、毒素、细胞毒素药物和宿主细胞毒素细胞结合；另一种是与特异性细胞靶结合。用化学交叉结合和二硫化物互换的方法可制备双功能抗体。双功能抗体能与细胞毒素细胞新靶结合，抗体可激活细胞毒素细胞受体，约束特异性抗原。双功能单克隆抗体有细胞毒素T细胞CD₃抗原或天然杀伤细胞CD₁₆非特异性抗原。抗肿瘤靶和CD₈（或CD₁₆）受体细胞的双功能抗体能够杀死体内外肿瘤细胞。

双功能抗体和人T细胞靶结合，可治疗人卵巢癌。在患者的淋巴细胞中发现IL-2。肿瘤患鼠腹膜注射适当双功能抗体，能够抑制肿瘤生长。双功能抗体也可治疗非肿瘤病。双功能抗体与组织纤维蛋白溶酶原激活质（tPA）靶结合可提高血栓溶解。

单克隆抗体与细胞毒素因子的结合

非修饰单克隆抗体与这些因子的细胞毒素载体结合是有选择性的。免疫毒素产生的单克隆抗体会和细菌与植物毒素结合。天然毒素蛋白到修饰毒素的变化不能没有选择性结合和杀死正常细胞，单克隆抗体可识别和杀死细胞表面抗原。免疫毒素和细胞表面抗原结合，会调节细胞内摄和释放作用。免疫毒素会破坏横高尔基网，降解溶酶体。临床应用毒素有核糖基延伸因子Ⅱ和无活性60S核蛋白体亚单位。有10种毒素分子会杀死细胞，且与变质和易位的细胞表面结合。免疫结合是独特的，不排斥正常组织。植物糖蛋白毒素可结合网状内皮系统细胞。在这些细胞中，植物毒素的去糖基化作用可避免快排除和潜伏细胞毒素效应。毒素键不会降低抗体与抗原的结合。免疫毒素可进入胞浆质襄中。部分活性毒素会引起细胞质易位。在体内治疗中，键是免疫毒素穿透病人组织的细胞激活点。

免疫毒素在动物模型的应用，具有抗肿瘤作用，还可延长动物寿命。在一些病例中，肿瘤完全缓解。

免疫毒素已在人临床实验上应用。单克隆抗体－毒素的结合物可直接治疗乳腺癌、卵巢癌和严重毒性神经病。

临床试验发现癌患者可最先产生免疫毒素。免疫毒素治疗良性病或修饰免疫毒素治疗癌都有较好效果。

单克隆抗体与肿瘤细胞表面酶的载体结合，使肿瘤细胞释放细胞毒素因子。活性细胞毒素因子可渗入肿瘤细胞，且引起这些细胞死亡。抗体与酶结合发现，活性单克隆抗体可与肿瘤粘附抗原结合，把肿瘤限制于局部。研究发现，单克隆抗体－酶和代药物合用的抗肿瘤作用比单独用代药物、药物或单克隆抗体强。

放射性标记单克隆抗体

毒素结合不能穿过细胞浆质到细胞溶质。毒素是致免疫物。在抗体－毒素建立前，只作短期治疗。放射性标记单克隆抗体在放射免疫测定上的应用，主要检测癌胚胎抗原和肿瘤补体。

放射性标记单克隆抗体治疗的一个优势是选择适当的放射核素。放射性标记单克隆抗体可杀死大细胞，也能杀死肿瘤细胞。放射性核素有α、β和γ。用于免疫治疗上的β放射性核素有¹⁸¹I、⁹⁰Y、¹⁸⁶Re和¹⁸⁸Re和⁶⁷Cu。在α放射性核素中，同位素单克隆抗体螯合物可杀死肿瘤靶，也可损伤周围正常组织。用于免疫治疗的α放射性核素有²¹¹At、²¹²Pb和²¹²Bi。人单克隆抗体可治疗人类癌。

单克隆抗体技术的发展。这些因子在医学界用于诊断和治疗人类疾病。毒素与同位素单克隆抗体结合和抗体遗传工程有新的进展，能减少免疫基因和增强受体功能。预防异体排斥，治疗肿瘤、传染病和自体免疫病也有新进展。

[Science，1991年6月21日]