免疫学家们早就清楚，在对入侵者实行围歼以前，免疫系统必须先把入侵的有机体从其蛋白质部分中识别出来。但是，免疫学上存在已久的一个关键问题是：细胞内的入侵者例如病毒所产生的外来蛋白质，是如何被“粉碎”的呢？细胞又是怎样把这些蛋白质“遣送”至免疫系统的呢？细胞用于降解和呈现蛋白质的这种机制，构成了细胞自身的称为“抗原加工”的一个独立领域。在当今诸多发展的学科中，这是发展最快的学科之一。的确，有关抗原加工的研究，进展迅速。假如，仅在几周前你曾向知情人士了解有关情况，他们会告诉你，已完成了对被加工抗原生化途径的描绘。可在另一方面，现在另外的小组提供了另一条意想不到的途径。

对加工路线提出修改的，有唐纳德 · 亨特（Donald Hunt）、维克托 · 恩格尔哈德（Victor Engelhard）和在夏洛茨维尔，弗吉尼亚大学医学院里的同事，合作者有在马里兰，贝塞斯达全国癌症研究所（NIH）里的卡朱亚萨 · 萨卡古希（Kazuyasu sakaguchi）和埃托雷（Ettore Appella）。全国卫生研究院的研究抗原加工的专家说：“现在有迹象表明，向免疫系统呈现蛋白质，存在着两条途径。”

但就目前而言，这一新信息涉及到的问题，只是在基础研究方面。可以使免疫学家们相信，最终可在临床上发挥作用。NIH的戴维 · 马古利斯（David Mar-gulies）说/希望通过对被呈现到免疫系统中蛋白质加强认识，从而获得对病因的更全面了解，并设计出调节免疫反应的较好药物。”由此看来，了解的越多，越令人高兴，即使是推翻了以前的概念。

原来的抗原加工路线，是在感染以后开始，当来自细胞质中的病毒蛋白质被分裂成为肽片段时。分裂任务，由降解酶组成的弹丸，被称为低分子量多肽（LMP）复合物完成。然后，肽片段被转移到内质网内（ER），这是细胞中的一种膜状腔隙，作为新合成蛋白质通达细胞表面的一种导管。但是，这种肽自身不能进入内质网，需要穿越结合腔隙的脂膜，必须依靠特异转移蛋白质的引入。一旦进入ER，该肽便和称为型-I主要组织相溶性复合物（MHC）的蛋白质相遇并结合在一起，并被指定到细胞表面。当已结合进MHC分子内时，病毒的呔穿过内质网，进入细胞的外层膜中。插入MHC-肽复合物到与方向朝外的肽有关的膜内，在此，受到位于免疫细胞上受体的检查和识别。

这一途径的一个重要特点，在于需要该肽才能稳定型-I MHC蛋白质的结构。如果没有这种肽，MHC分子便不能使其进到细胞表面；即便进入了，也必会很快分离。但是，当恩格尔哈德和其同事，注意MHC分子时，在他们没有预料到的地方，觉察到了某些异乎寻常的事情的发生。

恩格尔哈德和其同事，对称为T₂的突变体细胞进行了研究。T₂细胞缺乏通过型-I MHC分子抗原呈现所需要的一般机制。尤其是，它们不能制造降解LMP复合物的部分，或者是肽转移基因。所以，细胞质中产生的肽，不能被输送进内质网，因为，对于稳定MHC型-I分子在细胞表面上的表达，需要这些肽。ER中肽的缺乏，将意味着细胞表面上MHC型-I分子的缺席。但是，令人吃惊地是，T₂细胞的情况并非如此。

事实是，被免疫学家们称为HLA、A21的一类MHC型-I分子，以接近正常的水平，在突变体细胞的表面上表达。恩格尔哈德和其同事，对此发现是迷惑不解；于是，立即沿两条假设路线对其进行探索。他们推测，在T₂细胞中的HLA、A21分子是非常稳定，可能是以某种方式使其进入表面，没有肽，或者是没有肱被制造并进入ER——虽然缺乏一般机制。

他们开始时的推测，在T₂内，以某种方式不需要该肽。“我们最早的解释是，HLA、A21是出自例外，没有任何肽的参与”。恩格尔哈德说。但是，并没有证明这种情况的正确。而令人惊奇的是，HIA、A21分子含有肽。另外一个问题，提醒恩格尔哈德去寻出“这些肽出自何处，因为按定义，在T₂细胞内是缺乏抗原加工机理的”。为回答这个问题，他们使用了一种新技术。这种技术，是由恩格尔哈德的协作者唐纳德 · 亨特（Donald Hunt），和杰弗里 · 沙巴诺威茨（Jeffrey Shabanowitz）最早发明的，对于那些试图了解小蛋白质片段的氨基酸顺序的工作人员来讲，这种方法很有帮助。结合配有质谱分析仪的高压液相色谱技术，可以同时测出肽混合物的顺序，并和一般化学方法相似，需要的细胞物质极少。“该项技术占绝对优势”。在西雅图华盛顿大学里的免疫学家迈克尔 · 贝文（Michael Bevan）说。

对T₂突变体细胞上结合进HLA、A21分子中的肽，使用了上述新技术。亨特，恩格尔哈德和他们的同事发现，所有肽都具有共同的重要特性，即它们都是由所谓的“信号顺序”衍生来的，信号顺序被包含在一定结合膜的和分泌的蛋白质中。这些顺序高度可溶于脂类（构成细胞膜的），所以，将吸附的蛋白质拉过膜。正如恩格尔哈德所指出的“信号肽能从转移蛋白质中，单独地横越ER膜”。

但是，这些信号肽不是被发现在它们原来的位置上。多数信号顺序被认为是仍包埋在内质网膜内。这是新途径中的“最大的未知数之一'恩格尔哈德说，某些信号肽为了进入内质网，并继续下到细胞表面，某些信号肽是如何实现转移的呢？

存在着其他有待回答的问题。但就目前看，恩格尔哈德的小组，已为新发现的抗原加工路线设计了一种可能模式。在模式内，新合成的蛋白质，从核糖体的合成机构中，被直接插入进ER。随着蛋白质被插入进内质网，信号顺序的9~12个氨基酸被切掉（大概是由叫做信号肽酶的酶所切）。然后信号顺序自由和MHC分子结合，使整个复合物进到细胞表面。

因为这条代换途径开始是在突变体细胞中发现的，所以恩格尔哈德和其同事，受到好奇心的驱使，急于想知道，它是否也在正常细胞中运行。这样他们确实发现了，信号顺序肽被呈送到正常细胞的表面。“我们能够说，这条途径的运行，在正常细胞中和在突变体细胞中一样”。恩格尔哈德说。虽然也在正常细胞里活动，但有迹象显示新途径较简捷。恩格尔哈德小组的数据说明，绝大多数的肽被由一个确定的途径加工；然而对于某些特异的入侵者，却主要是被新途径加工，如果说不是唯一途径的话，在知道致病菌出现的免疫系统路线中。所以，对某些疾病而言，新途径很重要。

而且，弗吉尼亚联邦大学里的免疫学家约翰 · 莫纳科（John推测，在某些时候，对于健康的维持，新途径可能发挥重要作用。两年前，他首先发现了肽被支路转移进ER的有关证据。自那以后，莫纳科感到惊奇的是：“我们为什么没有发现任何人缺乏转基因蛋白质呢？”莫纳科说，答案可能在于，这些人病的不重。“我的猜疑是，他们的免疫系统，并无太大变形。有可能是，第二条路线的进入，补偿了第一条途径的缺失”。他说。如果莫纳科是对的、那么由第二条抗原加工路线提供增加的适应性，对于免疫系统如何保卫我们免受总是存在并包围我们的大量致病菌的侵害，结果将是一个重要部分。

[Science，年3月6日]