癌症病人通常并非死于原发肿瘤，真正的杀人犯是转移细胞——少数设法逃离肿瘤的细胞，它们进入血管和淋巴管，分布到全身各处，并在远离原发肿瘤的器官中长出转移瘤，这种游离的肿瘤细胞完全逃脱了免疫细胞对它的搜寻和破坏。这种逃犯为何能在血管中航行？是什么基因在这个过程中起关键作用？这是一个难解之谜，解这个谜比寻找原发部位引起肿瘤的癌基因要难得多。

但癌症研究人员最终还是抓住了肿瘤转移的分子把柄。在过去的几年里，他们确定了几个可能涉及这一过程的基因。一个研究得最清楚的基因是从小鼠胰腺癌组织中分离出来的，这一工作是由德国卡尔斯鲁黑（Karlsruhe）核能研究中心的皮特 · 黑尔里奇（Peter Herrlich）和黑勒木特 · 波恩特（Helmut Ponta）及其同事与海德尔伯格（Heidel berg）的德国癌症研究中心的马格特 · 卓勒尔（Margot z?ller）及其同事合作完成的。无不可辩驳的证据表明这个编码一个细胞粘附蛋白的基因在癌细胞转移过程中起着重要作用。现在、部分地根据这种蛋白质正常功能的新发现，卡尔斯鲁黑和海德尔伯格两个小组对肿瘤转移粘附蛋白之间的联系提出了引人入胜的解释。

他们认为，这种蛋白质充当了分子伪装物，它帮助肿瘤细胞寻找淋巴结，并在淋巴结内进行如同正常淋巴细胞一样的分化。通过淋巴系统，这些“披着羊皮的狼”能进行正常体液循环，进而分布到全身各处。

癌症演变过程中的遗传改变方面的专家，伦敦帝国癌症研究基金会的哈特木特 · 兰德（Hartmut Land）指出：“了解到这一基因的功能是令人欣慰的，因为它是癌基因中最有研究前途的候选者，它与肿瘤生长控关，而在肿瘤恶化的较晚期过程中起作用。”这一发现制无有可能应用于人类癌症的诊断和治疗。也在卡尔斯鲁黑小组里工作的卡尔-黑恩兹 · 黑德尔（Karl-Heinz Heider）和在阿蒙斯特德蒙（Amsterdm）的科学院医学中心工作的史蒂文 · 帕耳斯（Steven Pals）的证据表明，粘附蛋白可能在人类结肠癌的发生过程中起作用，因而它可能作为药物治疗的作用靶子。

探讨肿瘤转移和粘附蛋白之间的联系是一个长而缓慢的过程。黑尔里奇从1985年就开始研究影响肿瘤转移的基因，早期的努力一直未成功。他说：“开始时，我们进行了设计巧妙的实验，但都没有结果，因为我们不知道我们要寻找的是什么。”他们并不知道“转移基因”到底诱导或是抑制肿瘤转移的，他们担心在许多对转移产生明显影响的基因中，转移基因可能发生改变。黑尔里奇说：“在了解肿瘤转移是多么复杂的许多年里，我们原以为我们不可能看到单个基因的影响了。”

但使人惊讶的是，成功来自一个简单的发现。1986年，位叫阿奇蒙 · 温彻耳（Achim Wenzel）的学生与德国肿瘤研究中心的舍格佛里德 · 马特兹库（Siegfried Matzku）实验室工作的卓勒尔一起工作时，开始用单克隆抗体探寻转移和非转移肿瘤细胞的特异差异，这种单克隆抗体只能同一种肿瘤细胞的表面蛋白结合，而不能同其它肿瘤细胞表面蛋白结合。温彻耳很快发现在建立的抗体中，有几个抗体只能同转移的小鼠胰腺癌细胞结合，而不同密切相关的非转移肿瘤细胞结合。这些免疫学家后来与黑尔里奇实验室的分子生物学家乌苏拉 · 冈斯尔特（Ursula Günthert）一起克隆了几个这种肿瘤转移特异的细胞表面蛋白的基因。

测定这些待定的转移基因的序列获得惊奇的发现，其中一个基因编码一个新的CD44变体，一个人们非常熟悉的，在许多不同的细胞尤其是白细胞中发现的细胞粘附蛋白。CD44有至少九种形式存在，它们都是所谓标准CD44的变体，不同的CD44在其末端有相同的序列，但其中间的序列是不同的，这一部分正好定位于细胞膜的外侧。这些标准的或变体形式的CD44分子的功能还没有确定，但它们似乎参与多种生物活化作用，如像趋化性和淋巴细胞的迁移及其激活。

接下来的一个关键的疑问是：这种CD44的变体能导致肿瘤细胞的转移吗？毫不含糊，答案是惊人的，当这个小组的一个学生，马丁 · 霍夫曼（Martin Hofman）将这个基因转入非转移的肿瘤细胞，并注射到鼠足趾时，这些细胞有效地转移到淋巴结中去了。黑尔里奇说道：“我从来没想到这个基因会引起细胞转移，我原以为它的效应可能更微妙，以致我们很难弄清它在干什么。”

由于他们无法了解CD44变体是如何诱导肿瘤转移的，他们便开始通过研究正常细胞来研究它的功能，已知只有很少的细胞类型，包括某些白细胞合成这种蛋白质，当卓勒尔小组的卡伦 · 沃尔斯（Karin Wirth）和罗伯特 · 阿切（Robert Arch）进行深入研究时，发现某些巨噬细胞，T细胞和B细胞中，对抗原刺激引起反应时这种变化蛋白有短暂的表达，这表明这种变体蛋白可能涉及免疫反应的早期过程。进一步的实验证明，这种变体对于淋巴结中未成熟的淋巴细胞活化成为成熟的免疫细胞是必要的。然而，这种CD44变体的确切功能仍然有待确定。

一旦CD44变体在淋巴细胞活化中的作用被认识，它与肿瘤转移的关系就变得明朗了。正像卓勒尔解释的那样，研究人员曾看到表达这种变体蛋白的肿瘤细胞实际上模仿了发育中的淋巴细胞。在淋巴结中，淋巴细胞可能需要CD44变体，完全鉴于同样的理由，转移中的癌细胞也需要这种变体蛋白，不管其结果如何。这两个小组在继续努力确定这种变体的功能的同时，仍在探讨这种变体蛋白是否与人类肿瘤有关的问题。初步的研究结果是令人鼓舞的。在小规模的结肠癌研究中，他们在所有浸润性肿瘤和许多良性的息肉中发现有CD44变体蛋白，但在正常的结肠细胞中没有发现这种蛋白质。

黑尔里奇小组也正在研究这种CD44变体作为药物作用靶子的可能性，设计的这种药物要能抓住这种特异的肿瘤细胞蛋白并杀死拥有这种蛋白的细胞。如果他们成功了的话，这种蛋白可能给这个故事带来一个有讽刺意味的结局：这件羊羔衣服非但不能作为巧妙的伪装物，反而恰好是导致这条狼被杀死的外衣。

[Science 1992年7月31日]