对能够致病的线粒体DNA（mtDNA）突变研究提出了各种变性病的变性过程与氧化磷酸化物（OXPHOS）缺陷有关的假说。本文介绍了人体衰老及与其相关的变性病研究的新进展和OXPHOS模型假说，并阐述了衰老、局部缺血性心脏病、迟发性糖尿病、帕金森病、早老性痴呆和亨廷舞蹈病的致病机理的新观点。

变性病的OXPHOS模型有4种基本概念：1. OXPHOS是以三磷酸腺苷（ATP）的形式供给线粒体能量；2. OXPHOS是各种器官和组织的ATP主要来源，包括脑、横纹肌、肾和胰腺；3. OXPHOS是酶复合物遗传，包括nDNA和mtDNA基因；4. OXPHOS能够缩短寿命。

OXPHOS可供给线粒体ATP. 5倍亚单位酶复合物（I-V）和腺嘌呤核苷酸易位（ANT）都定位于线粒体内膜上。I-IV复合物能够形成电子传递链。I复合物（NADH脱氢酶）可氧化还原二磷酸吡啶核苷酸（NADH），Ⅱ复合物（丁二酸盐脱氢酶）会氧化丁二酸盐。辅酶Q和还原辅酶Q可传递电子。Ⅲ复合物（辅酶Q：细胞色素c氧化还原酶）、细胞色素c（cyt c）、Ⅳ复合物（cyt c氧化酶）和氧可传递电子。I、Ⅲ和Ⅳ复合物向线粒体内膜外传递泵质子，且释放能量。V复合物可产生电子化学梯度，且缩合二磷酸腺苷（ADP）和无机磷酸盐。在线粒体内膜上，ANT是ATP和ADP交叉交换。

OXPHOS是一些器官和组织的能量主要来源，包括脑、肌、心、肾、肝和胰腺，OXPHOS慢性中毒会引起视神经萎缩、聋、运动失调、癫痫、肌阵挛、基底神经节变性和运动障碍。窒息或局部缺血缺氧会损害脑、肾、心和肝。局部缺血可引起肌病变、线粒体肌病、I氧化肌纤维变性和变态线粒体积累。系统OXPHOS缺陷能够引发组织特异疾病。

OXPHOS是酶复合物遗传，由分布于nDNA和mtDNA基因合成肽。人mtDNA是在线粒体基层定位的16569 bp。OXPHOS亚单位的13密码和线粒体rRNA及tRNA能够表达。I复合物是由30个多肽和7个mtDNA密码（NADH脱氢酶基因ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）组成；Ⅱ复合物是4个nDNA密码多肽组成；Ⅲ复合物是由10个多肽和1个mtDNA密码〔细胞色素b（eytb）〕组成，Ⅳ复合物是由13个多肽和3个mtDNA密码（细胞色素C氧化酶基因COI，COⅡ和COⅢ）组成；V复合物是由12个多肽和2个mtDNA密码（ATP合酶基因ATPase6和8）组成。mtDNAOXPHOS基因表达是线粒体复制、转录和翻译系统的功能。这种功能是nDNA编码多肽。

另外，OXPHOS是mtDNA遗传。mtDNA是母体遗传，仅0.1%mtDNA是男性遗传。每个细胞有100个线粒体和1000个mtDNA基因组。因此，细胞隐藏着正常和突变的mtDNAs。每次异体细胞分裂都会产生正常和突变的mtDNAs，且能够损害细胞，从一个细胞到多倍细胞分裂也会产生mtDNA基因型突变，正常或突变mtDNAs可持续变异。OXPHOS缺陷能产生自然mtDNA和细胞mtDNA突变。表现型与OXPHOS缺陷遗传有关。异种和同种mtDNA突变都会引发疾病。

OXPHOS可缩短寿命。在骨骼肌和心肌纤维中，cyt c氧化酶缺陷能够延长寿命；I和Ⅳ复合物会缩短寿命。氧游离基（过氧化阴离子和过氧化氢）会引起大量的mtDNA突变，且可损害mtDNA。OXPHOS可自然产生氧游离基，从黄素脱氢酶、辅酶Q和cyt b中还原的氧能够直接传递电子。摄入1—4%氧转化为氧游离基。鼠衰老与mtDNA序列有关，动物寿命和基础代谢率成反比，直接与氧游离基排除系统有关。由于氧化可损害线粒体和mtDNA，因此，OXPHOS能够缩短寿命。

自发的OXPHOS病

个别mtDNA研究表明OXPHOS与变性病有关。有害mtDNA突变是指tRNA与蛋白质编码基因和嵌入mtDNA与有害核突变进行的碱基交换。有害mtDNA可损害细胞，且改变mtDNA复制比例。

线粒体tRNA基因突变证明了OXPHOS作用。tRNALy2基因的第8344核苷酸异种mtDNA突变会引发肌阵挛性癫痫和碎红纤维病（MERRF）。MERRF突变是母体遗传。

MERRF突变的临床症状与I—Ⅳ复合物缺陷有关。在一个系谱中，缺乏OXPHOS能够引起女性中枢神经系统电生理异常、感觉神经性聋、肌阵挛性癫痫、渐进性痴呆、肺换气不足、心机能不全和肾机能障碍。20岁时，15%正常mtDNAs有轻度症状；60岁时，有严重症状。正常mtDNAs突变不损害幼儿，但对成年人有严重的损害。

mtDNAtRNALcu（uuR）基因突变可引发线粒体脑肌病。这些基因突变是第3243位核苷酸的MELAS基因突变和第3260位核苷酸的母体遗传肌病（MMC）基因突变。

mtDNA错义突变证明了OXPHOS病基因表达与年龄有关，并伴有OXPHOS缺陷和临床症状。利伯氏遗传性视神经病（LHON）是由mtDNA电子传递基因错义突变引起的一种母体遗传性突发性视觉消失症。LHON突变引发成年人失明。视觉消失的发病平均年龄是27.6±14.2岁，在8~60岁之间。4个mtDNA突变会引起视觉消失症。这些突变是第11778位核苷酸（LHON11778）G-A交换。50%突变会发病。突变是母体遗传的。因此，50%LHON11778病例没有家族史。引发LHON的其余3个突变是ND1第3460位核苷酸、ND1第4160位核苷酸和cyt b第15257位核苷酸突变。

另外，还有5个突变会引发LHON，包括ND1第4216核苷酸、ND2第4917位核苷酸、ND2第5244位核苷酸、ND5第13708位核苷酸和Cyt b第15812位核苷酸突变。

自发OXPHOS病是母体遗传，并伴有癫痫、痴呆和晚期发育。mtDNA ATPase b基因第8993位核苷酸错义突变能够引起NARP。

mtDNA嵌入缺失突变可引起Kearns-Sayre综合症（KSS）、慢性外眼肌麻痹阳性（CEOP）和Pearson骨髓-胰腺综合征（Pearson's marrow/Pancrease syndrome）。KSS和CEOP临床症状是：眼肌麻痹、眼睑下垂和线粒体肌病变。严重的KSS症状是：色素性视网膜炎、聋、心传导减慢、运动失调和痴呆。个别Pearson综合征患者可转化为KSS。

mtDNA缺失有两种无害的复制：OH和OL。

mtDNA缺失能够直接重组，一种是4977 bP（5 kp）缺失，第8470和13447位核苷酸的13 bp可直接重组（5'—ACCTCCCTCACCA）。另一种是7436 bp（7.4 kb）缺失。第8637和16073位核苷酸的12 bp直接重组（5'—CATCAACAACCG）。

自发CEOP、KSS和Pearson综合征是由mtDNAs缺失引起。在患者组织中发现突变和正常的mtDNA修饰标记。缺失的大量变异可引发严重的疾病。

随着年龄增长，mtDNA缺失数量会增多。肌纤维定位区是缺失分子积累区。缺失分子可复制，mtDNA复制酶会编码，重组mtDNA。

细胞核-细胞质缺陷能够增加OXPHOS病的遗传复合物。KSS是显性常染色体突变遗传的。核突变也可引发KSS。

变性病的OXPHOS模型假说

mtDNA病研究提出了衰老和变性病与OXPHOS有关的假说。OXPHOS含量随年龄增长而减少，并伴有临床症状。

在这个模型中，分子基础证明了OXPHOS与衰老有关。缺失的mtDNA比完好的mtDNA复制快。对7.4 kb和5 kb缺失分析表明，衰老是由有害mtDNA积累引起。衰老会增加5 kb缺失和7.4 kb缺失。老年人会出现大量的mtDNA缺失。

OXPHOS缺陷患者的早期症状是mtDNAs突变大量积累。nDNA（ANT和ATP合成的β亚单位）和mtDNA（rRNAs和cyt b）基因能够转录OXPHOS。多数缺失会增多OXPHOS基因转录的数量。各种心肌病患者都缺乏OXPHOS基因。

OXPHOS缺陷也可引发糖尿病。异种基因型能引发迟发性糖尿说。研究表明，肌线粒体OXPHOS缺陷扩散与线粒体蛋白质合成缺陷有关。

分子学研究表明，第14812和4389位核苷酸可直接复制10 bp（5'—CACCCCATCC）。缺失足母体遗传稳定，OL丢失是缺失分子补偿复制。慢性OXPHOS缺失能够抑制胰腺释放胰岛素，链脲霉素可引发鼠糖尿病。

帕金森病、早老性痴呆和亨廷顿舞蹈病都与OXPHOS缺陷有关。帕金森病是迟发性疾病，并伴有运动失调和黑质多巴胺能神经元缺陷。I复合物抑制剂MPTP和I复合物缺陷可引发脑、血小板和肌线粒体性帕金森病。肌线粒体研究表明，OXPHOS缺陷是由异种基因引起。脑性帕金森病可抑制mtDNA缺失。异种基因会引发帕金森病。此病是显性常染色体遗传，也可自发。OXPHOS缺陷会出现帕金森病的症状。

早老性痴呆也是迟发性疾病，伴有渐进性痴呆和皮质萎缩。此病是异种基因引起。多数病人是自发，一拽是显性常染色体遗传，少数与β淀粉样蛋白多态现象有关。OXPHOS缺陷会引发早老性痴呆。

亨廷舞蹈病是运动失调，并伴有基底神经节变性。OXPHOS酶分析表明，Ⅳ复合物和I复合物缺陷会引发此病。这种病是显性常染色体遗传的。运动失调和基底神经节变性是母体遗传。mtDNA修饰基因可引发此病。

这些疾病和其它与衰老相关的变性病都符合OXPHOS模型。OXPHOS基因缺失突变会引起这些疾病。代谢疗法治疗mtDNAOXPHOS病有新发现和新进展。

〔Science，1992年5月1日〕