大量研究集中探讨人们是怎样染上艾滋病的。许多有争议的关于为什么有些患者还能挺得住的新的研究正在兴起——研究结果能为艾滋病疫苗的开发设立课题。

从艾滋病最初被确诊这11年来的大部时间里，绝大多数的流行病学家、研究者和临床医生都认为所有传染上艾滋病毒者最终会爆发，甚至大多数传染者数年来尚未发病也认为如此。其次，通过性行为准会传染上HIV的说法一直是极普通的常识，直到最近才被抛弃。在遍布全球的各个不同的医学中心正进行着大量的有争议的研究，寻找有助于解释为什么一些自70年代末就传染上艾滋病毒者依然未显出病灶，而另一些人一再遇到这种病毒仍未被传染的免疫学线索。

当研究者开始密切注意一些感染上HIV的患者为什么还保持健康之躯时，艾滋病研究重心的根本性转移在发生。“在过去艾滋病流行的五、六年时间里，人们一直关注疾病蔓延的相关性。现在他们终于把注意力开始转向预防的相关性”，美国国家过敏症和传染病研究所（NIAID）艾滋病分支机构的马瑟龙（Bomie Mathieon）如是说。确立对HIV免疫的新中心已开始向艾滋病研究者提出带有普遍性的问题，支持关于HIV疫苗需要研究的假设。

正常的免疫：战胜HIV

理想的艾滋病疫苗会指导免疫系统在发生传染时如何击溃HIV。在最佳方案中，疫苗研制者可以研究那些具有自然实现免疫的特定带菌者，然而去模仿他们的免疫系统在做些什么。但是由于这类人早被寻找过了，艾滋病疫苗的研制者被迫猜测什么才是他们真正要做的。

几年以前，国家癌症研究所（NCI）的免疫学家希尔（Gene Shearer）推测要避免传染，人们对HIV必须具有足够的免疫反应。他还说，“当我从流行病学家那儿获悉许多人虽与病毒打过交道却不曾传染时我就说过，以我之见这与其说是侥幸还不如说是免疫学所起的作用。”

希尔研究了5名据称他们在先前9个月内毫无戒备地与已知传染上HIV的伙伴发生性器官接触的人，然而这5个人无一携带HIV的抗体。反复尝试从他们血液中培植病毒都失败了。更有甚者，他们在接受强刺激的聚合酶连锁反应的化验中，都否定了HIV。

这是饶有趣味的事，但也有可能纯属偶然，在他们与那些携带病毒的伙伴的接触中，这些病毒携带者确实不曾暴露出HIV。免疫学家寻找这些显然未被感染者在其体内曾一度具有HIV的证据。虽然产生抗体的免疫系统的体液检查提供不出线索，那只是这些因素的一部分。免疫系统也具有“细胞调节反应”，它就是消灭为类似病毒的外部入侵者所感染的有毒细胞的直接杀手T细胞，或叫做毒性的T淋巴细胞（CTLs）。

为寻找先前的HIV遭遇者的细胞调节反应之线索，研究人员把免疫系统的“记忆库”存入这些遭遇者体内，把带有4个合成的HIV-1肽的人体细胞给诱导出来。在每个案例中，这种探索都刺激了叫做白细胞间素－2（IL-2）免疫系统信号的产生——IL-2确是细胞调节反应，它在免疫系统察觉入侵者来犯之前会预期到。

也许像NCL小组所推测的，在这些受检者体内，细胞调节反应在抗体产生之前趁病毒立足未稳便清除了HIV。果真如此，那就是T细胞能独自改变HIV的传染进程。

尽管存在着有待澄清的问题，艾滋病研究者没有轻视这些研究资料。NIAID负责人福西（Anthony Fauci）说，“我认为有益处，应继续跟踪，有必要如此，绝对有必要，无法否认这一事实。”

NCI并非是唯一抓住这一现象的研究小组。在纽约大学，瓦伦丁（Fred Valentine）和塞德林（Mindell Seidlin）在竭尽全力弄清80位甚至仍不加戒备地与艾滋病患者进行性交，经抗体、PCR检查以及菌苗测试而未被传染的恋爱者的免疫系统。被研究的这80对情侣（他们在被用来与80对双方均患艾滋病的情侣作比较）陈述了他们都不加节制地性交至少达10次，而居于平均水准的更高：达500次之多。Valentine说，“总的看来，你会认为这些人足以染上艾滋病了”。

他们何以不被传染呢？在类似IL-2的试验中，纽约大学研究小组把HIV包膜蛋白和从数十位未传染者身上取出的叫做CD4s（HIV传染的正是这些）的关键的细胞免疫系统混合起来，看这些细胞会不会繁殖——免疫系统发现病毒入侵前又一个指示物。CD4s确定在繁殖。瓦伦丁说，“我尚未构成这一思想的期望，这得求助于整个问题：一个人不需产生抗体而对形成的细胞反应敏感”？“我只是提供数据，而非结论”。

但是NIAID的马瑟龙通过这类研究获取大量资料，因为就目前来看，他们是唯一能提供有关人们可能完全战胜HIV数据的研究者。她说，“在我们富有成效的实验中确实拥有疫苗之前，我认为我们不会马上就拥有与这些要接种疫苗者相比较的试验品”。

传染之后，预防疾病

但是若艾滋病研究者无从入手阻止病毒传染？那定会产生更强烈的欲望，一旦病毒在体内立足就得把它控制住。近来有迹象表明免疫系统有控制病毒的能力。

探索有可能保护患者体液和细胞反应把纽约亚伦 · 戴尔芒德艾滋病研究中心主任霍（Pavid Ho）引向研究每个传染期之初的滋生地，把试图发现免疫系统如何应付病毒的最初结果，免疫系统常被视为行家里手。在这“精确的”传染瞬间，对HIV的描绘在患者处于发作期时达到可见的程度。然而，在大多数案例中，却难以达到，Ho说，“那是没有吸毒的缘故。它是自发的，我忽然想到了那便是直接的免疫反应，与我们对其它病毒性疾病进行免控的理解是一致的”。

再说，在那些显示出自发免疫性案例中，免疫系统的细胞武器可能是关键。霍认为对控制HIV负责的“真正的最原始证据是细胞调节免疫性”。霍和其同事最近对一位急性HIV患者进行详细分析惊奇地发现，无论是他们察觉到能抑制病毒并使之失效的抗体产生之前，还是一种醒目的像抗体培养基的细胞调节的毒性产生之前，病毒的最初发作被有效地排除了。但与CTLs现象相关的消灭坏细胞的杀手是微量的淋巴细胞，它是细胞调节反应的关键部分。霍目前正在数位急性HIV患者身上密切搜寻有关参数。

这是充满希望的征兆。但对于多数人来说，在传染之初战胜病毒就长远意义来看并不足以预防这种疾病，几位研究者在专注于那些隐匿着病毒还尚未爆发的人身上。无人知道（假使有人知道）到底有多少病毒携带者达到了与HIV持久的免疫平衡。但在跟踪大批病毒携带者的研究人员确实发现了那些看起来似乎超出这种平衡的独特的群体。

为研究同性恋中的乙型肝炎在70年代晚期组建的世界上最早艾滋病会诊机构之一——圣弗朗西斯科临床会诊中心一直在跟踪516名已查明血清转换期的患者（在他们体内首次显示HIV抗体的时间。）平均说来，这批人在10年之内显出病灶。但也有135人在10~14年从未显出病灶。会诊中心一下设机构的临床研究负责人Susan Buchbinder说，“我们拥有一些确定看不出病态的患者。”

其它一些关于为什么有些患者还能保持健康之躯的研究在细胞水准上从零开始。在曼彻斯特大学的苏利文（John Sullivan）说，他们在跟踪一位感染上HIV达10年之久显然具有完整免疫系统的男士。尽管是通过血清证实的，研究者也只能用特殊的“强化”灵敏度的PCR技术寻找他体内的病毒。通过对取自该男士体内病毒试样中的基因的定期检查表明基因是完好的，暗示了病毒确实是致病的根源。

苏利文不理解这位男士为什么不发病，但他想到“逃离变异”理论可提供部分答案。当时多数感染者看来最初带有简单的HIV菌株，此后这种不断成熟的病毒派生出一群群不同的菌株。纵使人体的免疫反应能扼制第一批菌株，还必须不断增强其技能与变异的HIVs战斗。NCI的纳拉（Peter Nara）详细描绘过逃离变异楔形，他说，病毒可能最终“超出免疫系统抵抗能力”作为回应。苏利文想知道他那位不寻常的仍保持健康状态的男士是否以某种方式抑制了病毒的复制——而在他人那里却尽快得以繁殖，这也许为保障他人健康提供线索。久居圣弗朗西斯科加里福尼亚大学，分离艾滋病毒首批研究者之一，病毒学家利维（Tay Levy）依据自己关于识别长期幸存者理论对诊后患者继续保持联系。利维在研究约40名患者的免疫系统，有的人还待在临床会诊中心。他在这些患者体内发现，外观带有标志物像已知的CD8的T细胞能强行抑制HIV的复制率而不杀死坏细胞。利维相信这种强行抑制是为CD8细胞所产生的尚待查明的“可溶性因素”，在细胞调节免疫反应中，CD8细胞唱主角，它能进入患者血液循环系统中去。利维就此入手检查每个已知的免疫系统要素，结果一无所获。他说，“我不了解它是什么，但我知道它不是什么。”

所有这些研究，也许像他们暗示的，远未完备。即使如此，他们已着手为疫苗研究者提供了某些实践线索。最迫切的课题可能要转向强调细胞调节免疫性上来，这是所有研究中心几乎都要表明的，它在保持人类健康方向上扮演重要的角色。

至此，许多疫苗研制者已把细胞调节免疫性置于次要地位，打算把他们的力量投入到开发中和抗体药品上来。他们视这些抗体是关键，因为从理论上讲它们可能交换“无菌免疫”，防止HIV在体内传染哪怕一个细胞。这种总体预防被认为是至关重要的，因为像所有退化病毒一样，HIV与主要细胞的基因结成一体，这儿它能秘密立足，尽可能不为免疫系统察觉直到数年以后露面。

这种看法挺有趣，不过能使人免受最初感染的中和抗体之证据还显过弱。有关中和抗体的大量研究工作集中于诱使抗体对付病毒性胞膜蛋白要害部位——V₃环。然而，除一些施加过影响的黑猩猩实验外，有关抑制V₃环的抗体能力在有生命的细胞组织里几乎难以证实。

再则，企图把V₃环抗体与预防疾病联系起来还存在问题。据了解当人们具有相当高的中和抗体成分时其体内仍继续繁殖成熟的病毒。纽约大学免疫学家Susan ZalIa-Pazner通过对29名患者在不同的病情发展阶段的细察也发现与V₃环抗体的滴定率无关。他说，“大量的就中和抗体与疾病发展有无相互关系的研究是有争议的和矛盾的。”ZalIa-Pazner仍以为无毒免疫是研究的目标，她的研究暗示把V₃环与中和抗体结合起来也许恰好提供了必要的协作性研究的乐趣。

然而，有关细胞调节方面的数据从最近研究中出现时，一些研究者重新确立自己的研究方向。霍说，“我认为我们过分强调了中和抗体的研究工作。”他的实验室主要从事这方面的研究。他还说，“理想疫苗会产生良好的抗体和免疫性”。

其他研究者甚至过犹不及。小儿麻痹症疫苗生产者，曾与人合作创建研制艾滋病疫苗的圣迭戈免疫反应制作中心的Jonas Salk—直强调细胞调节免疫是关键而非体液免疫。他认为“病毒侵入细胞基质，其途径是取道静脉注射、精液传输还是鞘状分泌物。”“就在细胞内。因此，它像个癌细胞，免疫机制必定是细胞调节的”。

留待探讨的课题？

是何种实践作用将收敛的范式引向疫苗研究的呢？例如，疫苗也许需要把人隔离开，萨斯肯切瓦大学布雷斯彻（Peter Bretsher）称之为永久性细胞调节免疫态。他还表明在过去整整20年内一直用低剂量抗菌素据称能使一只耗子的免疫系统标上“记号”在切断与其它耗子的体液输运的同时，刺激细胞调节武器。他建议采取这一战略可导致生产有效的艾滋病疫苗。

然而，NIAID的马瑟龙以为有待探讨的问题也许从来就不是简单的预防问题，不论是抗体还是免疫。“每个人都在探索免疫问题，最终会一无所获。”也许要把细胞调节与体液反应结合起来方达此目的。也许为强烈的细胞调节反应所伴随的最终传染是问题的答案。也许是急性传染期间强烈的CTL反应或更有效的中和抗体会使HIV'的复制率降下来，减少病毒性细胞“分裂”，延长免疫系统的生命。也许是刺激利维的可溶性CD8因素的产生在慢性传染者那里阻滞疾病的发展。

所有这些“也许”这样的事实，到目前为止其证据是大致的，尚未肯定的：还没有人知道（也许有）怎样使人免受HIV的传染。但用于现实的可以预期的疫苗试验将在1993年启动，在发明艾滋病疫苗之前已没有时间可供浪费了。

[ Science，1992年7月10日]