在对关系蛋白质的抗原性、体液及细胞反应的成功诱导所必须的分子机理和细胞活动的认识方面，业已取得了极大进展，已探索出了合成蛋白质抗原的新方法，但是，因为对在适当细胞受体水平上的氨基酸顺序、蛋白质折叠和功能之间的关系认识不够，所以影响了新方法的实际应用。过去10多年以来，把合成肽作为已知抗原结构短氨基酸顺序的方便人造复制物视为重点。虽然开始时热情很高，但合成肽方法的缺点，已慢慢暴露出来。其中，三级结构的可预见性很差，而且也缺乏免疫原性，肽很可能是以几种亚稳态构型存在于溶液中，而有些可能，另有些则不可能达到最佳受体结合的要求（β细胞受体；可能还有T细胞受体和主组织相溶性基因产物），假定对立体结构的要求严格的话。因而，免疫学上所用的寡肽抗原决定部位，不仅需要复制基本结构，而且需要确定的内部构型。

蛋白质工程技术，已使具有生物学意义的寡肽抗原决定部位在各种系统中的表达成为可能。其中有细菌鞭毛丝状物，伞毛亚级和B型肝炎表面抗原。业已对这些重组体蛋白质，作为寡肽抗原决定部位指导诱发免疫性的能力，进行了检验。最近，已使肽表达在丝状大肠杆菌噬茵体表面上的P'蛋白质内。这种措施，可使从和已知配体反应的那些当中选出的、一个顺序，形成大量顺序。如果把它作为抗原的来源，其潜力可能是有限的。因为面临着各种生物学上的问题有待解决。

抗体的抗原化作用

抗体分子的互补性决定区（CDR）环，对于寡肽抗原决定部位的表达，在免疫学上是可行的，在构型上是合适的。一种新工艺，“抗体的抗原化作用”，是由把取自抗原而并非取自免疫球蛋白的肽抗原决定部位移植到抗体的CDR环上的活动组成。其理论根据，是出自对抗体结构的物理化学性质和已知免疫球蛋白抗原性的考虑。

免疫球蛋白的可变（V）区的结构特点，是很明显的。框架结构区（FR）的结构，如β股，相互连接并支承CDR环。其中有3个环属于重链（H）的V区，3个环归属轻（L）链V区。处于V区顶部的CDR，其顺序和长度都是变化的，并在一定程度上，不受把VH和VL维系包装在保守框架组织β层内物理化学压力的约束。CDR的变化性，占抗体的抗原结合性的大部分。抗体V区的大多数抗原决定因素定位到CDR环上，尽管残留在FR内的也是可能的抗原决定因素。V区的抗原活力环，暴露区是处于分子的表面，向上弯曲和相对稳定，两者都是重要因素。因此，6个CDR环的构型，是抗原结合位点构造的主要决定因子，并主要影响到抗体的抗原性。

在模型内，构成FR的β层，作为支承各种大小和组分CDR环的框架。很显然，CDR环可以作为并非球蛋白，而是蛋白质的寡肽抗原决定部位，进行整合和表达的理想位点。这种抗体抗原化的工艺，在概念上，不同于为了减轻对异源决定因素——人化抗体的免疫反应，转移鼠类结合抗原或鼠的抗体到人类框架组织，两个抗体分子之间CDR环的交换。

对该理论进行的检验

被移植进抗体CDR环中的外来抗原的短氨基酸顺序的抗原性和免疫原性，已在几个系统中获得了成功检验。在第一个例子中，构建了鼠类VH重链（H）的第三个CDR，使其包围富含脯氨験的四肽重复（NANP），恶性疟虫属疟疾环形子孢子蛋白质的一种β细胞抗原决定部位。抗原化抗体VH区的表面构型，被用特异于寄生虫抗原内抗原决定部位（NANP）的单克隆抗体所探查。我们推论，位于VH区内的肽（NANP）所采纳的构型，类似于免疫学上的自然抗原，相比之下，其反应性要比由一致氨基酸成分构成的合成肽强许多。还利用了抗原化的抗体对兔子和小鼠进行了免疫实验。证实了有能力在被免疫的所有动物中，诱发体液对NANP，合成肽和P. falciparum的反应。在试管内，诱发的抗体有效抑制了P. falciparum寄生虫对培养肝细胞的侵袭。在与抗原化的抗体相互作用的个体基因型抗个体基因型的框架组织内，这种效应，可被作如下解释：依赖分担的氨基酸顺序，其功能是作为模拟抗原功能的一种“内部反映”。

在另一系统中，用CDR环包围来自神经元c-src蛋白质顺序的10个氨基酸残基，构建成了一种抗体。以和由棒状病毒载体编码的神经元c-src蛋白质进行反应的抗原化的抗体为基础，形成了兔子抗体。在一项激酶测试中，特异染色的神经元细胞超表达了c-src蛋白质，并免疫沉淀了神经元蛋白质活力。

在目前正研究中的第三个系统内，通过抗体的抗原化作用，表达人类CD4受体的一种稀疏的蛋白质。证明它是一种诱导和T－淋巴细胞上面自然CD4进行反应抗体的有效免疫原；并在体内阻止HIV－介导的合胞体的形成。所以显示，CDR环对于表达具免疫功能的寡肽，是很理想的位点。暗示，固定于免疫球蛋白中的肽，获得折叠构型的稳定性，是通过溶液中允许的仅个别构型。

考虑未来

利用H和L链的CDR，可由相同抗原构造出具一个以上抗原决定部位的分子。例如，来自同一病原体不同部分的两个抗原决定部位（如病毒的外壳和核心蛋白）；或者是来自同一病原体生命循环的两个不同时期（疟原寄生虫的孢子体和裂殖子期，可能就是这种情况）。利用立体结构的模拟程序，将有可能指导配体，受体，或需要带一个以上生物功能环酶的设计与构建。

且不说在B细胞水平上的免疫原性，抗原化的抗体可被用来提供抗原决定部位，以整合到T－细胞中CDR环的形式。开始的研究指示，关系选择微生物病原体的抗原决定部位的抗原化了的抗体，能够诱导特异地抗原决定部位的T－辅助细胞和T－细胞毒性细胞。这一新对策，能够把免疫原缝接进免疫系统中的一个特殊的擘上。比起常规的重组体和合成肽来，其优点是，可以通过分子的Fc部分，定位单细胞和巨噬细胞。带有一种相关抗原决定部位突变体结构的抗原化的抗体，在对来自受保护和非受保护的抗体的活力进行评价时，可作为一种珍贵试剂。对于评价需要保护抗原决定部位的化学特性，这一步非常重要。通过X－射线衍射分析，抗原化的Fab区，能够加速分辨选择抗原决定部位的立体结构。应用到受体，配体或酶基质相互作用中，抗原化的抗体能够帮助鉴别各种中介体环或直接介导结合或分析的肽顺序。抗原化抗体的大量潜在应用，在于加工和纯化过程的相对简单。也就是说，可用常规方法，在体外对其进行设计和纯化。

[Nature，1992年1月30日]