假如机体具有一部受难的记录，其中记载着从有害的化学物到强烈的日光等各种环境因素对它造成的伤害，那么不难设想，科学家们只要学会阅读这种记录就能发现，哪一种因素是使人发生某种癌变的原因；哪一种因素则可能在将来会引起癌变以及如何引起癌变。

实际上，这样的化学性伤害记录还真的有，而且是通过一种叫作P53的基因发生各种改变的形式记载的。这种改变（即突变）就是指编制P53基因的DNA顺序所发生的变化，P53基因的结构顺序所发生的变化，有些倒是无害的；但有些却会使该基因编码的一种蛋白质的功能受到削弱，这种蛋白质在抑制细胞癌变中具有至关重要的作用，其功能一旦丧失，很快就会发生癌变。

几年来，P53的重要性已得到公认。现在，新的研究进展使人们进一步认识到，不同的致癌物引起该基因突变的类型也不一样。这表明，通过分析患者肿瘤细胞的P53基因，完全有可能得出其突变类型从而查出导致这种突变的致癌物。

P53的正常功能是使那些促进细胞分裂的基因失去活性。另外，如果某细胞的DNA受损，P53会使该细胞自毁以防止它发生漫无节制的生长和增殖而导致肿瘤。

P53基因的令人惊异的多功能性均因其蛋白质产物为一种特殊编码的分子，这种蛋白质分子能促使其本身附着在DNA的特定位点上，并且像开关一样决定其靶基因功能的启动和中止。

这项新课题的主要研究者之一、国立卫生研究院人类癌发生研究室癌症病因学研究组组长柯蒂斯 · C · 哈里斯（Curtis C · Harris）博士说：“P53也是一种双重性质的分子。”该基因及其蛋白质受损后，不仅不能抑制细胞的任意生长，反倒成了活跃的癌变促进剂。目前，研究人员已发现，受损的P53基因涉及了51种不同类型的肿瘤。

科学家们通过从小鼠中去除P53的方法证实了该基因在防止动物发生癌变中的主要作用，这些小鼠在正常生长了几个星期之后就会产生各种各样的癌。多年来，人们以为每一种癌都可证明是一种不同的疾病，然而，事实却出乎人们的预料，上述实验之类的研究结果倒使科学家们确信，在人类所患的各种癌症中，至少有一半的癌症是起因于这种单基因的畸变。

“这真是一个奇闻，”哈里斯博士说。“10年前，我们还把癌症分为100种不同的疾病。那时你要是对我说有半数之多的癌症同源于一种基因，我是不会相信的。”现在，尚不清楚的是，癌变怎么能完全归咎于P53，因为癌的发生是要经过逐步演变的。但是，哈里斯博士说，P53的受损显然是许多不同类型的癌变所共同具有的一个过程。

哈里斯博士和其他一些科学家很快就认识到，如果说P53的变化对许多癌的形成具有必然性的话，那么P53的变化也会与其成因具有某种特殊的相关性，这就是说，引起P53变化的各种因素会在其犯罪现场留下一种分子指纹。

这种可能性的初步证据来自一项在中国进行的肝癌研究。引起肝癌的主要原因之一被认为是摄入了大量的黄曲霉毒素，这是一种由发霉的谷物中的真菌所产生的致癌物。哈里斯博士和巴尔的摩马里兰大学的徐（I. C. Hsu）博士与中国江苏启东肝癌研究所的科学家一道，分析了16位肝癌患者的P53基因，发现有一半的患者在被称为第249个密码子3号位这一相同的位点上出现同样的突变。在这个位点上，DNA的碱基发生了化学转换，有7名患者由鸟嘌呤变成了胸腺嘧啶名患者则是由鸟嘌呤换成了胞嘧啶。在遗传密码中，这两种变换都会产生使该基因在此位点编码的蛋白质成分发生变化的效应，即由原来的精氨酸变为丝氨酸。目前，这些研究人员又回到他们在中国开展的课题上，他们猜想，乙型肝炎病毒感染也是当地的一个危险因素，说不定也会引起可能同的突变，因此他们试图想确定，该组其他8位患者的肝癌是否与此有关。

耶鲁大学的分子生物学家道格拉斯 · E · 布拉什（Douglas E. Brash）博士说，紫外线辐射是另一种致癌因素，它使P53基因以一种非常特别的方式发生突变。布拉什博士发现，紫外线可以使整个DNA链上任何位点的胞嘧啶发生变换，或者是使单个的胞嘧啶变成胸腺嘧啶；或者是使相邻的两个胞嘧啶都变成胸腺嘧啶。虽然这两种变换具有同样的效应，但只有单个变换和双份变换都出现这一事实才是紫外线损伤的标志。看来，唯有紫外线才会导致这样的变化，而且在90%的皮肤癌患者中均有发现。

基因上的突变指纹

除了黄曲霉毒素和紫外线，现在被认为会在P53基因上留下特殊突变指纹的环境致癌因素还有氡以及烟草中的焦油及其它致癌剂。

尽管这些指纹提供了有力的线索，但人们还是认为癌是一种多级式的疾病，可能还涉及到其它各种因素。耶鲁大学荣誉教授富兰克林 · 哈钦森（Franklin Hutchinson）博士说，“我们或许根本就不能断定某人是因为接触了某种诱变因素而得的某种癌。不过，我们倒可以得到这一结果源于这种接触的可能性有多大。”

约翰 · 霍普金斯大学负责P53课题研究的伯特 · 沃格尔斯坦（Burt Vogelstein）博士说，他们在结肠直肠癌基因研究中所得的结果提示，这类癌症有些可能是由特定的致癌物引起的，但有些则像是起因于偶然因素。例如，“细胞在复制DNA时发生偏差，就具有偶然性。”他说，由于那么多来源于环境的物质最终都要通过结肠，因而人们预计结肠细胞会在P53基因中显示出某些较为不良的作用物所引起的变化。所以说，结肠直肠癌中P53的损伤“也是一种标志，不过，这种标志代表的并不仅是特定的致病因素。”他还说：“这种具有偶发性变异的标志说明，癌症有时简直就是进化的必然过程中所产生的副产品。”

危险致癌物的鉴别

美国环境保护局和国立环卫科学研究院的研究人员说，在P53与各种致癌物研究中所获得的新认识另外还有助于科学家对生活在某一地区的人群进行基因检查，从而鉴别出该地区最为有害的致癌物质。

科学家们也许还能够设计出比现行的Ames试验更有效的致癌物检测法，所谓的Ames试验则是用来监测置入某种细菌培养液中的特定化学物是否会对该微生物的基因造成损害。

哈里斯博士说，如果能设计出一种依据人体细胞的培养特别是依据癌症中所涉及到的人类基因来检测化学物的方法，那效果要好得多，因为基因的受损可以明确指示某种化学物是否会导致癌变。

目前，国立卫生研究院等单位的科学家们正在进行一项调查研究，看看香烟是否有可能引起P53产生诱发肺癌的明显变化。哈里斯博士说：“P53基因中由鸟嘌呤转换成胸腺嘧啶这一特殊的突变在不吸烟者中非常少见，但在吸烟者中则很普遍，这就是我们进行此项研究的出发点。”

肺受到辐射会引起另一种突变。所以，如果有两个人都得了肺癌，这在外科医师看来没什么不同，但分子生物学家则会考虑到两人的疾病也许不一样，一人的肺癌很可能是抽烟引起的，而另一人的肺癌则可能是接触了辐射而造成的。

哈里斯博士等人目前正者手对不吸烟者进行大规模的研究，以求解决被动吸烟者的肺癌是否源于P53的不同损伤之类的问题。哈里斯博士说：“这一课题研究可用于起诉烟草公司的潜在意义激起了人们的好奇和兴趣。”

约翰 · 霍普金斯医学院的研究人员则在开发能够检测吸烟者口腔和咽喉细胞P53基因癌前期变化的测试法方面展开了研究。该医学院头颈癌研究室主任戴维 · 西德朗斯基（David Sidransky）博士说，这些科学家们相信，利用对全身细胞基因突变进行搜索的检测方法，能够预测到80%的癌。

[The New York Times，1994年1月18日]