人类在同癌症的多年抗争中,一以贯之的思想是用各种手段斩尽杀绝癌细胞,如用手术治疗、放疗、化疗等各种手段来治疗癌症。无可否认,这些手段的综合运用,挽救了世界上成千上万的癌症患者,然而其总体效果并不令人满意,癌症的发病率、死亡率仍居高不下。近2年来,国际上癌症研究出现了一些令人振奋的迹象,一些研究者提出应将治癌的重点放在限制、冻结癌细胞的活性上,形象地讲,就是要让癌细胞这匹脱缰之马重新置于猎手的控制之下。这可称是癌症研究、治疗认识观念上的一大转折。本文即是对癌症研究中这一重大转变的详细报告,同时还介绍了有关失常基因、蛋白质是如何蜕变成恶生细胞的最新发现。

——译注

至今,人类医学一直在用强力来力图征服癌细胞——包括外科手术切除、辐射照光和化学疗法,但即便如此,还是有很少量的癌细胞会残存下来。若干年后,它们再度肆虐时,任何治疗方法都可能奈何其不得。癌细胞的这种难以控制性导致了该病死亡率仍维持在相当高的水平。尽管在对若干种癌症的战斗中,人类取得了堪称辉煌的成功(如儿童白血病和何杰金氏综合症),但癌症的总死亡率仍是相当惊人的,以1994年头4个月的美国为例,已有50万以上的美国人死于癌症,这是仅次于心血管系统疾病的夺去美国人生命的第二大疾病。

尽管癌症死亡人数仍在上升,但有越来越多的证据表明,人类与癌症的这场决战已到了某一个转折点。在过去的20年里,取得了一系列令人震惊和鼓舞的发现,这些发现已经启开了癌症“黑箱”。基础研究方面的成果又不断转化为治疗的奇特方法。就目前而言,要想彻底根治癌症,似乎仍有困难,但科学家们正在做的一件事是试图驯化癌细胞,匡正它们的姿妄之为,并以此来大大延长癌症患者的生存期。新的治疗方法不仅要比现有的“刀耕火种”式的治疗策略有效得多,且使患者感觉和顺。一位癌症研究专家这样评论:眼下可称得上是治疗癌症史上最鼓舞人心的时期。

上周形势可谓更加喜人,好几个实验室同时传出令人振奋的消息。位于费城的托马斯 · 杰斐逊大学宣布在对晚期黑素瘤(一种死亡率很高的皮肤癌)患者施用该校研制的一种疫苗后,患者的病情已大大缓解。来自加拿大麦克马斯特大学的一份报告称,他们已在癌细胞中鉴别到一种标示酶(telltale enzyme),这种酶在绝大多数正常细胞中难觅踪迹,如果能找到一种方法来降低这种酶的活性,那么这可能意味着人类最终有了某种梦寐以求的治癌魔弹。同样令人兴奋的是发表在《科学》杂志上的一篇文章,作者称他们发现,绝大多数癌细胞缺乏基因的功能性拷贝,而这种功能性拷贝起着如同断路开关的作用,并阻断导致肿瘤的异常细胞的增殖。

正常基因走上歧途60年代起,研究专家开始意识到所谓的癌症实际是一种DNA的疾患,这一认识,深刻地影响到其后几十年的临床医疗。DNA最重要的功能之一是调节细胞分裂。通常情况下,细胞分裂是受到精确调控的,而癌细胞的主要特征之一就是细胞分裂失控,并侵及相邻的机体组织。

1976年曾有过一项关键性的突破,那就是由毕晓普(J. M. Bishop)和瓦姆斯(H. Varmus)所作出的惊人的观测工作。他们观察到一种已知能诱导小鸡患癌症的病毒基因实际上是一种在动物和人体细胞内皆可发现的正常基因的副本,正是这一病毒巧妙地破坏了正常的基因机制,令其隐善扬恶,走上歧途。这一发现导致下列具有普遍意义的结论:正常细胞之所以弃善从恶,乃起因于其正常的遗传机制被搅乱之故。初始的肇因可能是病毒、辐射、环境毒物、来自父母的有缺陷的遗传基因或上述原因的综合。

迄今,研究专家已经发现了100种癌基因,其中至少有三成癌基因应对人体肿瘤的形成负责。其中有一些(称为癌基因)直接控制细胞分裂,而另一些(称为肿瘤抑制基因)则主要起中止致癌作用。在正常情况下,这两种基因同步工作,其作用对维持人体正常运转不可或缺,如置换坏死细胞或修复受伤细胞。然而这些基因的化学成分的突变(不论是遗传的或后天造成的)却最终会打破这种必不可少的精确平衡。含有缺陷的癌基因的细胞可喻为是一辆风门被阻塞的汽车,而具有受损肿瘤抑制基因的细胞则恰似一辆未安刹车装置的汽车。

这样,科学家们已经撩开了癌症的神秘外衣,揭开了其何以由善致恶的缘由。这里不存在什么内在恶源,而是一台普通的机器在一条很特别的、但可修复的道路上出了故障。专家们在仔细研究了癌细胞的生存史后发现,在这条路途上的几乎每一点上(从最初肿瘤形成到恶性肿瘤的晚期)几乎都有误入迷途的基因。

致命的缺陷癌不是现代病。我们人类的祖先——类人猿时代就肯定有了此病,再往前推的恐龙时代甚至就有癌存在的迹象。事实上,正如麻省理工学院的分子生物学家罗伯特 · 温伯格(R · Weiberg)所言,癌症是所有多细胞生物都可能罹患的疾病。人体细胞每分裂一次,它就必定复制自身的DNA(DNA的长度相当于30亿个生物化学体印刷字符),对如此长度的文件进行转录,即便是技艺娴熟的印刷排版高手都难免出错。细胞分裂复制的过程酷似印刷排字,也有出错的可能。所幸的是,这种生物复制中的差错通常是极微小的,并能随时得到修复。然而,极偶然的情况下,DNA有微小差异的细胞未被纠正并又继续分裂下去,最终就形成了一个小小的瘤。生物体进行的细胞分裂的次数越多,异常细胞的集聚也会随之增大。一旦人到中年,其体内累积的这种不正常细胞往往再演变成癌就仅差一步之遥了。

即使我们已经知道有关癌症的全部真相,但癌症的发生几乎是难以避免的。如约50%的美国人中在其结肠的某一点上会生出癌前期息肉,但实际上这种结肠息肉最终仅极少部分演变成恶性肿瘤。理由何在?这是因为从息肉演变成癌需要相当长的时间,在此期间很多患者很可能已死于其他疾病。事实上,与人们的通常理解相反,要罹患癌症也绝非易事。首先,一个细胞必须不仅在一、二个基因,而必须是多个基因水平上累积多次突变。约翰 · 霍普金斯大学癌基因研究中心的弗格斯坦(B · Vogelstein)及其同事针对结肠癌病例提出,一个细胞必须要承受至少3个肿瘤抑制基因和一个癌基因的突变打击:第一次突变刺激了细胞的增殖,触发了良性息肉的形成,后继的突变则使这一息肉扩增,且在形态上变得越来越不规则。随着岁月的流逝,就在某一天这一息肉体中的某一细胞会遭受到一次对其DNA的致命一击。

但,显然也有一些人在较早期就处于更易诱发癌症的危险环境中,这里遗传起着主要作用。在过去5个月里,约翰 · 霍普金斯大学和波士顿的Dana-Farber癌症研究所的专家已经鉴别了4种与早期结肠癌形成有关的新基因:每200个美国人中就有1人携带有以上这4种基因。关于这些基因何以成为结肠癌的最主要成因的机理已得到揭示。

蛋白质的扭曲诱发癌症的突变本身亦多是由意外因素造成的,但长时间接触致癌物无疑会大大加速细胞分裂,从而造成出错。这些致癌物包括石棉、苯和烟草中的某些成分。这些致癌物不仅构成了错误的信息通道,而且在其接触过的DNA中遗留下了高度专一的指纹。美国国立癌症研究所的分子流行病学专家哈里斯(C · Harris)仔细核查了肝、肺癌患者的细胞,以寻求获得P53肿瘤抑制基因的突变情况(P53的P意指基因产生的蛋白质、53为该蛋白质的分子量)。哈里斯业已发现,已患上肺癌的吸烟者,其P53基因与不吸烟者相比已显出微小的变化。同样,在中国的肝癌患者中也看到了P53的变化,这里,黄曲霉素毒素这种致癌物能以异常准确的方式(即以一个胸腺嘧啶T取代鸟嘌呤G)改变DNA。

那么,为何一个如此微小的误差——如同在拼读Smith时读成Smyth时这样的差异,为何日后竟能酿成大祸?一个基因“句子”的每三个字母“单词”拼写出1-20个氨基酸的顺序,其后再组合成蛋白质。这里一个字母的变动都可能导致氨基酸位置的互相取代。这种新派生出来的新氨基酸与正宗的氨基酸相比或大、或小、或刚或柔。这种新氨基酸将改变蛋白质的形状及其活性。如果能将细胞比作工厂、机器的话,那么蛋白质就是机器中的齿轮。这部机器可能有50多个齿轮,如果这些齿轮中一个的结构发生扭曲,那么整部机器的运转将顿受影响。

蛋白质扭曲的结果形成了核(苷酸)矩阵,DNA也构筑在其中。蛋白质扭曲是特别糟糕的事。通常癌细胞所具有的肿胀性和畸形核的原因,依约翰 · 霍普金斯大学的分子生物学家考菲(D. Coffey)所见,正是因为构成核矩阵的蛋白质以某种方式失调所致。在该矩阵中,DNA中的5~10万环是如同“机灵鬼”玩具那样缠绕的,但环的长度及缠绕的起点、终点都互不相同。最靠近矩阵的基因是那些试图牵上线的细胞,而试图保持其失活状态的基因则远离矩阵,结论是显而易见的:改变了核矩阵结构的基因突变能通过连接或阻断错误的基因来造成大混乱。

渴望永生正常细胞不会永生,在一定的细胞周期,细胞的死亡期是得到精确控制的。例如在细胞早期发育过程中的一个最令人注目的特征就是某种细胞会大规模急剧性增殖,尔后又是大规模地自杀性死亡。细胞的正常死亡是生物的普遍法则,然而癌细胞却不惜任何代价地在分裂着,它们几乎忘记了如何去死亡。

抑癌基因P53常被说成是“基因组护卫者”,这是因为P53在细胞分裂期间一直监视着DNA,当异常情况发生时,P53即命令其他基因停止细胞分裂,在伤害得到修复后,P53才允许细胞周期继续启动。但在某些场合下,如果伤害太严重以致难修补时,P53会激活另外一些能导致细胞自行摧毁的基因。因此,P53一旦发生突变(这种突变已在所有人癌中的50%以上探测到)就是极为可悲的。在实验培养液中,某些具有P53变体的癌细胞在受到抗癌药物攻击时不会死亡,而那些具有正常P53基因的癌细胞一旦受到抗癌药物攻击时会趋于死亡。

正常的细胞显然具有某种精确的系统来确保其“死亡数”。称之为“端粒”的DNA短带可能在其中起了分子钟的作用。当细胞尚在“年少”期,它会有上千个端粒沿染色体而缠绕,恰似一根项链上的玉珠。细胞每分裂一次,会丧失10-20个端粒,那珍珠项链也相应地缩小。在历经多次分裂后,珍珠链变得极为短小,以致细胞难以履行其维护健康核查的职责——防止那些老化、已受损的细胞再生。如此导致的结果是:细胞分裂一停止,细胞就开始迅速老化,并最终死亡。而那些癌细胞则知道如何关闭端粒分子钟的发条。按加拿大麦克马斯特大学哈莱(C. Harley)及其同事的观点,恶性细胞通过产生一种酶——端粒酶(它能保特端粒链的长度)来搅乱分子钟。这里关键的是,是端粒酶使得癌细胞“长生不死”。

对血的争夺对血的需求也许是肿瘤形成中最重要的一步。一开始癌细胞虽是恶性的但却不致害,这是因为处于肿瘤中心部位的细胞远离血管以致得不到基本的营养。这种状态下的癌细胞是萎靡不振的。

几个月、几年,甚至几十年后,会发生某种不详的转变。肿瘤中的某些细胞开始分泌攻击内皮细胞的化学物质。内皮细胞是血管的关键组分,这些细胞生成了渗入肿瘤中的微血管,同时这些微血管也泵出了称之为生长因子的分子信使,这样就刺激了肿瘤更快地分裂。

是什么因素引发了血管的形成?其过程又是怎样?科学家们现在相信,这其中的一个主要因素是癌细胞中thrombospondin分泌量的突然降低。thrombospondin是一种抑制新血管形成的蛋白质。对一个正常的成年人来说,其体内的血管形成是极罕见的。而且一旦发生这种情况,某些细胞会努力阻止,除非是某种特定的需要,如伤口愈合。由于血管渗入接口会引发关节炎,如果这些接口处位于眼睛视网膜处就会引起失明。为了防止这类伤害,人体细胞通过泵出thrombospondin,以使血管定位在凹处。近来,西北大学医学院的鲍克(N. Bouck)提出了一个令人震惊的看法,他提供的初步数据揭示,thrombospondin的产生可能是由P53基因调节的。

转移的秘密血管形成是癌细胞转移的先决条件,供养肿瘤的血管同样也为肿瘤细胞提供了脱逃之道。加大安大略省的一位实验病理学家钱伯斯(A. Chambers)认为,并非所有的肿瘤细胞都能顺利闯过波涛汹涌的血流关,但那些最终能通过血流壁的细胞就可无所拘束了。借助一个装有显微透镜的摄像机,钱伯斯观察到一些令人惊奇的事:当将黑素瘤细胞和乳腺瘤癌细胞注入老鼠体内时,发现老鼠的微血管壁顿时拥塞不堪,尔后慢慢地涌向肝部。3天后,钱伯斯的摄像机分辨到细小蜘蛛状的转移生长物。钱伯斯认为这一观察结果令人沮丧,癌细胞快速出入血管是如此便利,以至于一旦血管生成,就可以有理由认为这些癌细胞就已经遍布全身了。

癌细胞转移是令人生畏的错综复杂的事件,其特性之一是需要多种基因协同,恰如一个交响乐队伍中全体音乐家间的密切合作。这些基因中的一些为那些能使进攻细胞溶解周围组织的化学溶剂编码;另一些基因则下令安排产生粘着分子,这些粘着分子如同坦克车下的履带,能推动细胞前行。这些基因何以能干这干那?因立癌症研究所的斯第各(P. Steeg)认为,答案是,那些对于转移来说的重要基因是不正常地连接的,尽管它们本身是正常的。从许多方面来看,癌细胞与胚胎细胞有颇多相似之处:两者都能分裂形成轮廓不鲜明的凝块;两者都能变得活跃并向四周移动;两者亦都能位移并向体内其他部位扩张。当然两者也有区别:胚胎细胞会停止增殖,遂发育成成熟的组织,而癌细胞则一发不可收拾地分裂着。

之所以有这一差别的原因很可能与一种名为nm23的基因有关(1988年首次由斯第格鉴定)。这种基因似乎有助于成熟细胞停止分裂并使之处于规范状态。斯第格的研究提示,在癌细胞中,这种关键的nm23基因时常失灵。当她将一正常的nm23基因(这里nm意指非转移nonmetastatic)导入高毒性的人乳腺癌细胞内,其后再将这种细胞注入老鼠体内,则它们形成转移的可能性一下子会降低90%以上。

护卫总开关P53基因被认为是最重要的癌基因,《科学》杂志甚至将P53称之为是1993年的“年度分子”。然而现在有一种名为MTS1的分子大有与P53一争高低的架势。MTS1是由凯勃(A. Kamb)及其同事发现并命名。MTS即为多肿瘤抑制基因,M即为multiple,意为由于这种基因的缺陷引发了多种癌,包括黑素瘤、肺癌、乳腺及脑肿瘤。事实上。MTS1的功能性拷贝在半数以上的人癌中都可能是错漏了。

令MTS地位陡升的原因是其在细胞分裂周期中的作用。我们知道,细胞的分裂并不是随心所欲而是对应于某种特定信号。如由白细胞产生的生长因子就是对创伤的应急反应。这些信号被白细胞膜上的受体接收,并沿着细胞壁快速传递送到位于细胞核中心的主接通开关,已知许多致癌基因(包括人类首次鉴定的癌基因ras)都与此类型的信号通道有关,当然另有一些分子决定着细胞是否应留意这些信号。由MTS1产生的小蛋白似乎是细胞分裂最主要的阻抑剂,去年冷泉港实验室的研究人员发现了一种P16蛋白质能抑制一种作为生长促进剂的酶的活性,上周又进一步证实P16与MTS1是同一类蛋白质。

抗癌之靶从理论上讲,一个癌细胞内任何出错的基因都提供了某种解题的思路,但是那些能直接影响细胞分裂的因素才更能激发起研究者的特殊兴趣,由MTS1基因产生的蛋白质似乎是具有这种特殊研究兴趣的,这是因其本身的特性表明它能较便利地加工成药物。该药物能在肿瘤细胞进犯机体时中止其活性。凯勃认为,MTS1有可能是人们迄今发现的最为重要的抑肿瘤基因。

如大家所知,抗癌疫苗是以能刺激免疫系统抗击癌为特征。现在正在美国、加拿大测试的一种疫苗能激起一种构形神秘的碳水化物的袭击,该碳水化物是癌细胞的突出物。在上周的美国癌症研究学术会议上,托马斯 · 杰斐逊大学的贝德(D. Berd)提供的令人鼓舞的证据表明疫苗战略可能起到的作用,贝德报告,有47位黑素瘤患者被注入了疫苗,这些疫苗是由取自这些病人身上的肿瘤细胞经辐射去活性处理后制成的。3年后,这些病人中的60%已处于无肿瘤状态,而对照组只有20%。当然,疫苗疗法量适宜于那些肿瘤较小并已经手术切除,但有转移迹象的患者。

上周宣布的一项发现,即癌细胞有赖于端粒酶保持其活性,将开辟一条全新的攻克癌症之路。作出该发现的哈莱获准暂别其所在的麦克马斯特大学,加入到一家正试图开发一种能阻遏端粒活性药物的公司。哈莱解释说:“癌细胞已垂垂老矣,如果我们能遏止端粒酶,在几经折叠后,就能量肿瘤于死地。”哈莱还透露了一个更好的情况,即癌细胞产生端粒。而健康细胞则不能。这一点就提供了某种新的可能,即开发某种无严重副作用的抗肿瘤药物。

肿瘤中的血管形成是借助血管发生而得以实现的,这一点给抗癌药提供了一个新的可能。因为这种情况在健康细胞是极为鲜见的。目前好几种干扰血管形成的化合物已进入临床试验,其中之一取自于一种真菌,该种药并不能灭杀癌细胞,而旨在延长癌细胞处于不扩散状态的时间。假定我们能将癌细胞处于静止状态的时间延长10年,事实上就能挽救更多人的生命。

确实,在所有新疗法中最引人注目或最有疗效的并不在于其灭杀癌细胞的威力、研究人员越来越关注的课题是如何驾驶癌细胞,甚至使其改邪归正。为此需要开发一种低毒药物,人体可以对其终生耐受。未来的癌治疗模式已见端倪,国立癌症研究所的一流转移专家利奥塔(L. Liotoa)认为,我们应控制它们,为什么我们不能以某种方式始终关注癌呢?

出于这一考虑,即使是已转移的癌最终都可能加以紧随观测。国立癌症研究所的斯第格日复一日地在实验室里观察活性很强的乳腺癌细胞的菌落,这些菌落已阻断了nm23基因的保护。其后她将提供一批新鉴别的抗癌化学物的菌落。她希望能从中找到一种或几种能干扰转移生长的药物。总共14种这类化学物都已放在她实验室里的冰箱内。如果这些最终都失败,那她还有另外30多种化学物可供选择:诚然,包括斯第格在内的癌症专家至今尚未发明出一种能治愈癌症甚至是控制癌症的药物,但科学家以他们极大的工作热情在向公众传送这样一种信念,对癌症的无边恐惧的心理堡垒已经开始瓦解、癌症将成为可治之症。

[Time,1994年4月25日]