这一发现将促进抗结核新药的开发。

据结核病研究人员说，他们最近在实验室研究中获得的一项发现为开发更加有效的抗传染病新药物铺平了道路。目前，传染性疾病在世界各地日渐猖獗，成了大众健康的一个威胁。

由于结核杆菌已对那些长期用于传染病控制的药物产生了耐受性，以致结核病不但在一些不大发达的国家而且在美国也再次成为一种致命性的疾病。仅在几年前，美国政府还将2010年定为在本国彻底消除结核病的最后期限。但是现在，据联邦卫生部门的官员说，美国的一些地方包括纽约市在内，结核病已处于失控状态，对于这些地方的医疗部门、收容场所以及受艾滋病病毒H. I. V. 感染的患者来说，结核病都成了一个大问题。导致这种病的细菌叫结核分枝杆菌（Mycobacterium Tuberculosis），已对7种之多的药物产生了耐受性。

结核病的复活掀起了一个新的研究浪潮，包括这次获得新发现的研究，对此，纽约市和新西兰的研究人员已在最近的一期《科学》杂志上作了报道。

这项新发现看来可以对异烟肼（一种主要的抗结核药）如何杀死结核杆菌作出解释。尽管自1952年起异烟肼就是控制结核病的主要武器之一，但科学家们还从来没有搞清楚它是如何起作用的。

通常，为了防止那些在最近结核菌素皮试中有感染迹象的人真的发生结核病，或者是为了治疗结核病，医生就开给异烟肼。但是，随着耐药性结核病新病例的增多，专家们对这种药的效力不再那么深信不疑了。

新药物的开发前景

这项新研究报告了对结核分枝杆菌一种基因的发现，由于该基因与异烟肼的作用相关而被称为inhA。研究人员觉得，由该基因指导产生的一种酶有助于脂类物质的相互束缚。他们认为，异烟肼就是通过作用此酶并影响脂类物质而使这种细菌致死的。

他们的主要目的之一，就是想利用该基因的发现来寻找新的药物以征服那些普遍具有耐药性的结核菌。作为实现这个目的的一个决定性步骤，他们准备在实验室使此酶结晶，以了解其立体结构。

此外，他们还考虑，是否有可能用此结晶酶来开发一些可防御鸟结核分枝杆菌（M. avium，一种与结核杆菌有亲缘关系的细菌）的药物，因为这种细菌在难于治愈的艾滋病患者中引起普遍的麻烦。

位于布隆克斯的阿尔伯特 · 爱因斯坦医学院霍华德 · 休斯医学研究所的一位研究人员、纽约研究小组的组长小威廉 · R · 雅各布斯（William R. Jacobs J.）博士说：“通过对这种靶酶的鉴别，我们现在获得了克服结核菌对异烟肼的耐受性所需要的知识。这就是说，经过对这种蛋白质即靶酶的了解，我们应该也能够生产出更为有效并可取代异烟肼的药物。”

雅各布斯博士在一次会谈时说，这些新发现所产生的另一个效益可能会在耐药性结核病的检测方面开发出更加快捷的测试方法。

他说他的小组还没有完全弄清异烟肼杀死结核杆菌的确切机制，不过，他们已提出了这种微生物是如何对异烟肼产生耐受性的假说。该假说认为，产生耐药性的原因有两种可能，要么是基因的突变阻抑了异烟肼与它的结合；要么是靶酶的大量制造使异烟肼的作用失效。

耐药性的产生原因

雅各布斯博士说：“如果确切知道异烟肼在体内的结合机制，就一定能研制出可以结合并杀死这种细菌的药物。”

他们在结核病研究中所一直依仗的工具与遗传学和多数细胞生物学主要问题的研究中所用的工具是一样的。另一个科研组在他们的帮助下也进行r这一课题的研究，并在1992年报告说，一种编码过氧化氢酶的基因如果缺失，会使某些结核分枝杆菌产生耐药性。

然而，有两个事实使雅各布斯小组断定过氧化氢酶并不是靶酶：第一，在纽约鉴定过的所有异烟肼耐受性结核菌中，缺失过氧化氢酶的仅约25%；第二，除去过氧化氢酶基因的结核分枝杆菌依然存活。

雅各布斯博士说：“这一信息说明，过氧化氢酶并不是在受异烟肼作用时会置结核分枝杆菌于死地的靶酶，这种细菌对异烟肼产生耐受性必定另有原因。”

雅各布斯小组决定对这个问题进行一次更严格的检查。他还说：“如果想生产新的抗菌素来对付某种细菌，就得找到这种细菌所特有的性质。”

关键性的基因突变

使细菌致死的药物通常作用于某种必不可少的基因，而由雅各布斯小组鉴别出的靶基因似乎就为结核分枝杆菌的细胞壁结构所必需。

新的研究结果使较早所作的一项研究得到了进一步的证实。那项研究曾提示过，异烟肼会阻抑结核分枝杆菌制造一种叫结核环脂酸的物质，此物质在这种细菌的细胞壁中普遍存在。

雅各布斯小组所作的这项导致靶基因发现的研究，起先曾同在爱因斯坦医学院工作过的新西兰一位研究所负责人保罗 · 阿特金森（Paul Atkinson）博士进行过合作。阿特金森博士所领导的小组在新西兰上哈特专门研究一种使牛发生传染病的重要细菌牛结核分枝杆菌。

这两个科研组虽然相隔半个地球，但是都在引起耐药性的inhA基因上鉴别出了一种突变。不过，他们所用的分枝杆菌不一样。雅各布斯小组用的是包皮垢分枝杆菌（M. smegmatis）；而新西兰的阿特金森小组用的是牛结核分枝杆菌。

发现异烟肼的靶并确认它是由inhA编码产生的酶，这一证据虽不够全面却十分有力。当然，它还不能完全解释异烟肼杀死分枝杆菌的作用机制，但此新发现却使另—个10年之久的谜团得以澄清。

现在，医生都把异烟肼与其它抗结核药结合使用。但在50年代，通常是单独使用异烟肼，其部分原因是因为几乎没有什么其它的药可用。那时，每当病人因产生异烟肼耐受性而不见好转时，专家们往往是试试结核菌菌株会不会对其它的抗结核药产生耐受性。他们不时发现，有些菌株对一种类似异烟肼的抗结核药乙硫异烟胺也有耐受性，而病人却还从未服用过乙硫异烟胺。这一现象表明，异烟肼与乙硫异烟胺都是作用于一个共同的靶。雅各布斯博士说他们小组曾把历史上的这一发现作为靶鉴别研究的一个线索。

将与爱因斯坦医学院其他研究人员合作进行的下一步工作，就是使靶酶结晶化，由此把这种蛋白质的立体结构彻底弄清楚。

[The New York Times，1994年1月18日]