自德国生物学家罗克斯和他的同事于1894年创立发育生物学以来，今年正是发育生物学诞生的百岁大庆。人至百岁已近死亡，而发育生物学正处于繁荣的顶峰时期。当人们揭开一个受精卵细胞是如何通过复杂和美好的模式预定而发育为一个完整生物体的奥秘时，发育生物学领域令人喜悦和美好的未来从来也不会更大。卡内基研究院的布郎说过，你可以争辩认为发育生物学是一门很成熟的学科，因为它的方法似乎很适当。

为纪念这百年大庆，《科学》杂志征寻了100多位发育生物学领域的学科带头人，并展示了这些专家共同认为的该领域中最大的未解难题，同时也是今后5年有望进展最快的问题，这些问题大致包括以下几个方面：1. 形态发生的分子机制；2. 发育与进化的联系；3. 细胞如何走向特殊的命运；4. 发育中细胞间的信号作用；5. 早期胚中模式的建立；6. 神经元是如何建立特殊联系的；7. 细胞如何知道何时分裂并在器官及组织形成中何时死亡；8. 转录因子如何控制分化等。以上顺序代表了专家们共同的看法。

发育生物学家们正在利用手头的所有技术和模型系统来研究这些主要问题，他们充满了对未来成功的极大希望，考劳尼大学的莱勃廷在征答中写道“我的第一个回答就是所有领域中都会有快速的进展，因为有那么多极好的研究者在为之而努力奋斗：

制造器官和组织

“形态发生”问题位居很高，在组织和器官形成前，肯定发生了较早的事件，这些事件预知了细胞将会是什么，它们将发育为何种组织。这些早期的事件对于发育来说能在控制的条件下发生，那以形态发生也就是发生在工厂车间里的事了——动植物组织和器官的实际组装。

近年来，发育生物学家们正在集中于寻找启动形态发生事件的特异分子。普林斯顿大学的威士灿斯说，“你真正想知道的是正在做工的人——劳工”，他认为对这些分子的了解可以帮助从组织的水平搞清形态发生的实际机制。

形态发生包括所有组织和器官的形成，从第一个胚性组织层到成熟的心脏、脑或肾的全过程。威士灿斯和莱勃廷就是研究形态发生中最早期事件的发育学家的二位，这些最早期事件可能是最简单的过程，如原肠胚形成，即球形胚折叠包围细胞，重新排列形成三层胚性细胞层——内胚层、中胚层和外胚层。他们两个小组对这一方面的研究正获得遗传学上的进展，为此他们收集了数千万个突变的果蝇，这些果蝇缺乏控制原肠胚形成的基因。其中的一个基因就是威士灿斯实验室的折?的原肠胚形成基因，该基因在早期发育两次不同的时间可能控制一种特别的细胞移动，即一种胚细胞移向胚内部的称为内折的细胞移动、他们认为折叠的原肠胚形成基因正是内折过程中起主要作用的东西。同时，伯克莱分校的凯勒研究原肠胚形成所得的结果完全不同。他们用培养的蛙胚做试验，试图搞清细胞如何利用原肠胚形成中启动复杂移动的物理力，凯勒认为细胞团块做了某些事情使得胚发生扭曲，问题在于他们到底干了些什么。通过切去胚的一部分研究培养中的组织，他发现细胞的移动可以解释原肠胚形成中所看到的形状改变，如胚长轴方向的延长是由于边缘细胞向着轴爬行并相互紧抱的结果，就像一群人全部挤成一个长队列时会使队列的末端偏离开很远一样。凯勒打算研究蛙中与果蝇原肠胚形成基因相对应的东西，然后干扰蛙胚中的这些基因，观察因之而引起的细胞移动情况。他说，我们希望能走上从分子到细胞行为，再到机制的道路。

细胞运动是形态发生中的重要事件，但细胞自身还应知道何时停止生长，甚至死亡而发育为组织和最终的表现形式。例如手足形成期间，细胞必须死亡，在手指及足趾间形成空间。细胞的死亡及生长控制被征答者列为一个独立的课题。与发育领域的其他方面一样，对细胞死亡研究的进展也是来自于简单系统的研究，其中一例是线虫蠕虫中的输精管，这种精子进入泄殖腔的输精管首先发育成封闭的末端，堵塞管末端的细胞帮助输精管与泄殖腔相连，然后死亡，细胞死亡后引起向泄殖腔开口的形成。研究这种细胞的死亡可帮助搞清管形成中的细胞死亡。

如何演化

管形成的普遍性仍待揭示，但斯通伯格的计划也不容过分乐观。考虑到发育过程中迅猛增加的观察结果，有机体在进化中如何以相似的步序，通常是相同的基因而独立地发育为蠕虫和哺乳动物？这些相似的普遍性已激发起发育生物学家足够的兴趣，因而他们把进化问题放在未解决难题中的第二位，

回答这些问题需比较不同的种，观察他们的异同，并检测每一机体内特异性基因的作用。研究人们通过比较不同模型系统中的异同可能会自然地发现这些信息。目前，有些研究者正在设计特异性研究亲缘关系非常密切的种间的发育模式的比较。如最近卡罗尔研究了控制蝴蝶翅详细的色彩模式的基因时发现，蝴蝶与果蝇中所用的基因相同，其他种间的比较结果也增加了许多这方面的例子。卡罗尔说：“进化就是时机，生物利用他们的环境并对其产生改变，而并不是从头开始地创造事物。”专家们一致认为研究进化在未来社会将会更加热门。

订定模式

模式形成不仅对蝴蝶翅的正确发育至为关键，对动物或植物的每一部分的正常发育也极为重要。为反映其发育中的中心地位，模式形成是与关键问题排列中第三个问题关系密切的3个课题中的1个。

对正在发育的胚中的模式是如何形成的也并非一无所知，相反，果蝇早期胚分化为不同部分的模式形成过程的解决正是发育生物学领域中最大的成功例子。儿童健康和人类发育研究所的戴卫德说：“虽然我们还不知道所要了解事件的各个方面，但对果蝇的早期胚，我们确实知道得相当多了”。其中之一是早期胚中的部分模式是通过母体遗留而产生，如80年代一些实验室的工作，雌果蝇的卵巢细胞形成一种称之为bicoid基因的mRNA，该基因指导卵头部末端的形成，由这种mRNA翻译产生的bicoid蛋白通过胚扩散形成一浓度梯度，在未来的头部区域浓度最高。梯度形成后，bicoid的作用如同一主开关，不同浓度的蛋白开启着沿胚长轴不同部位的各种不同基因，这些基因编码的蛋白控制着其他静止基因的表达。胚各区域系列基因的开启决定着该区域是否会发育为带触角的头和嘴巴部分或带有翅或肢的胸部。由于对与果蝇模式建立有关的一系列基因很好的研究，专家们有关未来激动人心的成就将由于对蝇的了解而推及高等动物和植物，并找出相同的决定动物和植物模式的基因。果蝇中许多决定部分特异性的被称之为“看家”（home otic genes）的基因已在脊椎动物中发现，且他们在脑和脊柱的分节中起着相似的作用。这种模式甚至对植物也相同，植物中的类似的看家基因控制着花瓣的形成。

所有这些系统中看家基因的作用相似，他们编码的蛋白称为转录因子，控制着基因的表达。沙克研究所的威盖尔说过，这种相似性“并非纯机会的问题”，而显示着“控制转录是你必需做的基本事件”来建立胚中的模式，事实上，发育中转录因子的重要性作用由专家们把它放在第七位可以体现出来，在快速展的领域中位列第四。

信号发送

转录因子不仅仅是应答者们挑选出来引起重视的分子，康乃尔大学的沃夫纳在过去的10年中做了大量有关转录因子方面的工作，但是沃夫纳认为，未来5年极可能被标以“核外围的5年”，因为越来越多的注意力转移到另一类分子上，这类分子携带着细胞间的信号，然后诠释这些信号到细胞内。

细胞间的通讯是发育中的关键问题，如伯克莱分校的哈兰德和他的同事在早期蛙胚中发现一种叫noggin的蛋白。这一蛋白由一组称为组织者的细胞所产生，并引起了相邻细胞变成有机体中成千上万种不同事件的前体。

要揭开这些关键的信号途径还有很多工作要做，这一课题不仅对发育生物学家位置极高，事实上也是众多应答者所望有快速进展的领域。耶鲁大学的阿特维尼斯 · 替康纳斯用遗传学的手段在果蝇中寻找信号途径，所研究的是一种称之为notch的蛋白，这一蛋白在决定从线虫到人@动物细胞的命运中起关键作用。他说“拥有用分子遗传学来鉴定信号途径的能力，以及配合揭开信号途径间功能关系的能力，将是未来数年中发育生物学的中心事件”。

细胞如何知道自身命运

信号途径的一个共同作用就是决定细胞的命运，如果蝇个别细胞中notch蛋白的激活使得这些细胞变为皮肤细胞，而不是神经系统的细胞。细胞如何知道自身的命运，这一问题被应答者列为信号传导，但细胞间的信号传递并不是细胞未来固定的一条途径。伊利诺斯大学的多伊说：“有一个完全独立的问题，这一问题刚被揭开，那就是你也可以通过向细胞内不均匀地添加某种东西去决定细胞的命运”。多伊还引述了一例，即一种称为numb的蛋白，形成于果蝇一类发育为感觉器官的特殊细胞。加州圣弗朗西斯科分校的简和他的同事最近报道，在细胞分裂期间，numb蛋白在细胞的一端分泌，分裂结果一个子细胞接受所有的numb蛋白，另一个则完全不接受，接受numb蛋白的子细胞发展为感觉神经元，不接受的则发展为支持细胞。多伊认为，“有什么东西建立了第一个不对称”而使两个姐妹细胞接受了不同的命运。尽管没有人知道它的生化作用，但numb蛋白本身就是一个很好的例子。多伊还说，由于许多实验室集中于探求这种细胞命运决定的本质，蛋白质分级作用的更完整的前景即将出现。

正如应答者在答信中告诉我们，细胞命运仅是众多课题中的一个，这些问题的成功解决将把发育生物学推向生命的顶峰。事实上，当发育生物学进入其第11个10年的时候，该学科将会明显地继续前进，弄清与一个简单细胞如何发育成完全成熟的有机体相关的最基本问题。

统观应答专家的看法，未来5年内发育生物学有望取得进展的热点课题有：1. 细胞与细胞间的信号及信号途径；2. 形态发生的机制；3. 脊椎发育，由鼠及斑马鱼遗传学资助；4. 转录因子在分化中的作用；5. 细胞定型命运；6. 新的发育相关基因鉴定；7. 神经元的特殊联系；8. 早期胚的模式建立及极性形成；9. 组织诱导的分子机制；10. 组织形成中的细胞分裂和死亡的控制；11. 发育与进化的关系；12. 植物作为发育研究的模型。

[Science，1994年10月26日］