2年前，研究人员发现，导致被称作弱性-X综合症的精神滞呆病的原因，是一种出乎意料的突变。通过加入了DNA顺序三碱基对重复的如外拷贝，造成“基因气球”的膨胀缺失，是这种遗传缺失病的最初形式。虽然经过了几十年的研究，但在奠定了现代遗传学基础的任何物种内（细菌、黑腹果蝇和小鼠），还从未见过这种膨大现象。“发现了一种诱变机理，在果蝇或另外一些机体中，从未有过介绍；这是空前的”弱性-X基因的共同发现者之一，在埃默里大学，霍华德 · 休斯研究所里的一位遗传学家斯蒂芬 · 沃伦（Stephen Warren）说。

确定一种在动物模式中并不存在的人类突变，开始令人大吃一惊。随之而来的冲击是：由这些膨胀三核苷酸重复造成的突变是人类疾病的共同原因。在过去2年里，已把这类突变指定为弱性X综合症除外的另3种遗传病的罪魁祸首：肌强直营养障碍，脊髓延髓肌萎缩（也叫肯尼迪综合征）和亨廷顿舞蹈病。同时，它们的数量还在扩大，在人类遗传学界，有一股传闻在隐约蔓延，至少有另外两种疾病，是由三核苷酸重复膨胀造成的，虽然这些病的身份还未公开。

这些突变，已从异常生命体中，很快变成了人类遗传学中的最热门话题。由于经典的孟德尔定律是我们认识遗传学的基础，那么关于新发现的实质意义，也就显而易见了。事实是，关于三核苷酸重复的存在和其突变的发生，令曼德尔激动不已的许多方面，都是许多人感兴趣的问题。这些问题尚无答案，但一旦解决了这些问题，就可揭示基本的新信息，这些新信息涉及到人类遗传病中的有关活动和人类基因组的运转。

虽然迄今为止，只是在几个人类基因中发现了造成疾病的三核苷酸重复的膨胀，但三核苷酸重复本身，却很普遍。已知至少有50个人类基因，包括5个或更多个三联体的重复膨胀；据研究人员推测，许多另外基因也包含着这类重复膨胀。在每项动物研究中，也都发现了这类顺序。虽然在其他动物中，这类顺序的膨胀，不如在人类中膨胀的那么明显。

这些重复为何如此不稳并易于膨胀呢？同时其大小，在人类中也偶有收缩的时候，这是困惑研究人员的最大难题之一。当然，解决它，将有助于解释与遗传病的出现有关的问题；找出导致顺序不稳的原因，可加强对其机理的认识。在人类和其他细胞中，维持遗传物质从一代传给下一代的机理是什么呢？

FMR-1基因，是出现在弱性-X综合症中的一种缺失基因，显示许多三核苷酸重复能够膨胀。正常基因携带至多不过CGG三核苷酸的50个拷贝（C代表碱基胞嘧啶；G代表鸟嘌呤；A代表腺嘌呤；T代表胸腺嘧啶），当该基因开始突变至50~200个拷贝时，其基因的携带者仍是健康的。但这些携带者中孩子们继承了该基因之后，会发育成精神滞呆和其他弱性X综合症。FMR-1基因，可具有数百至数千个CGG重复。在造成肌强直营养不良因从一代向下一代传递的过程中，也出现其他三核苷酸重复（CTG）的巨大膨胀。而较小的一种，虽无多大破坏，但CAG三核苷酸的膨胀，却造成亨廷顿舞蹈病和肯尼迪综合症。“从一代到下一代，它的增加竟是如此显著。”沃伦说：“但我们尚未发现可用于解释它的机理。”

然而，研究人员对有关问题已有了初步认识。一种可能性是，在生产卵子和精子的成熟细胞分裂时，或在早期胚胎的迅速分裂中的细胞内，膨胀与缺失的DNA重复有联系。或许像贝勒医学院里的戴维 · 纳尔逊（David Nelson）所指出的，可能因如外重复的加入，造成了DNA修复错误。修复系统可因重复而变得混乱不堪；可因太多拷贝的加入而停止活动或失常；或者是复制和修复酶活性过度。

研究人员尚不清楚，传递基因者父母的性别，为何会对三核苷酸重复膨胀产生影响？例如，在亨廷顿舞蹈病中，当基因是由父亲传递时，通常出现膨胀；当基因由母亲传递时，在弱性-X中出现膨胀。“可能在于利用了精子和卵子生产过程中的不同生物学机理，很好地进行了某些活动”，沃伦说。“如果我们能够及时发现不稳定性的出现，是在受孕前的卵内还是在受孕以后，那么对于许多类似问题，就会有较好的解决办法。”在胚胎的体细胞内，在两种情况下都会出现不稳，这就暗示，当不稳定性出现时，在胚胎形成中就有预兆。

最近的证据指示，膨胀的重复不论在何处如何形成，它们偶尔也能缩回到原来的范围。尽管这种情况很少见。在肌强直营养不良病人的孩子当中，偶尔发现DM基因的重复，较其父母的要短。

波士顿大学医学院里的理查德 · H · 迈尔斯（Richard H. Myers）说。他从在对亨廷顿舞蹈病进行的研究中发现，即使病人的家庭连续几代摆脱了该病，但不稳定重复基因的染色体仍在传递，最终在某些子孙后代中扩大，形成发病群体。“在一定世代中的某些点上，这些基因将重新扩大至临床范围”迈克尔说。这些无症状的携带者，可以说明这类疾病，尤其是如肌强直营养障碍症患者，很少有孩子的原因；缺失基因并未在群体中消失。

突变的不稳定性，也为遗传学中的几个老问题提出了合理解释。例如，遗传病出现的几率问题，称作“不完全外显率”。意味着并非所有缺失基因的携带者都患病。就病人来讲，其症状也是各不相同。这些变化，关系到三联体基因。纳尔逊解释说：“因为突变本身并不完全一致。”大概是，病人所具有的重复越长，其症状也就更严重。

除了试图认识三核苷酸重复对症状的影响外，研究人员也想搞清，这些重复的正常作用是什么。它们在进化中保守的事实暗示，能发挥正常作用，沃伦说。但尚无人知晓，尤其是在整个基因组规模上。

显然，从对三核苷酸重复突变的发现中，引发出了许多奇怪问题。找出问题的答案，就像对弱性-X和亨廷顿舞蹈病基因的传奇性所进行的探索那么困难。研究这些基因，并不具备动物模式；努力创造对该基因进行研究的系统，通过克隆并将其引入进培养的细胞或像小鼠一类的实验动物中，面临的最大障碍是重复的极大稳定性；尤其是在肌强直营养不良的弱性-X的情况下，原因就是膨胀的基因太长。

研究人员对罕见肯尼迪综合症的研究，已获得了较大成功。也许是因为突变体的重复数仅限于40~60范围内的原因，不像在弱性-X的情况下，达数千拷贝，“我们已成功克隆了位于雄激素受体上的膨胀的重复，而且创造了转基因小鼠。”在宾夕法尼亚大学里的肯尼斯 · 菲什贝克（kenneth Fiscbeck）说：“因为我们不能在其他有机体中发现这类突变，所以必須生产这样一个模式，那是了解机理的最好方法，在其他基因内，即使重复的顺序长许多，而突变的机理也许是一样的。对于菲什贝克的同事所提出的，关于膨胀何时何处开始的实质问题，以及促进膨胀的原因，他的转基因小鼠也许能提供答案。“如果我们找到了这些顺序所以不稳的原因，对其他问题也就可以进行解释了沃伦说。“那样的话，对于弱性X的大重复或DM的克隆，将不再是必须了。”

总之，三核苷酸的重复膨胀，几乎像巴巴拉 · 麦克林托克（Barbara Mcclintock）的跳跃基因或转座子那样，震动了遗传学领域。另外，正如沃伦指出的：“他们的发现，向我们提供了关于人类基因组工程价值的最好证据。”