因为突变是遗传性疾病和癌症发生的根本原因，而且还可能影响衰老过程，所以细胞保持遗传物质的完整性应是个长期的过程。20多年前，在分子水平上研究遗传物质的完整性已经变得很有必要了，该研究是通过鉴定大肠杆菌的突变过程而展开的，其自发突变的频率明显较高。现在认为这些品系的遗传缺陷应归因于突变修复系统的失活，而该系统对维持遗传稳定性却是至关重要的。其中4个基因的产物——MutH，MutL，MutS和MutU蛋白对大肠杆菌由甲基指导的错配修复是必不可少的，该修复系统能确保染色体复制和遗传重组的高精确度。去年，这种高保真体系的重要性已被阐明，人们发现该修复系统在人体中的失活是某几种癌症发生的根本原因。

复制和重组的错误会导致DNA双螺旋中碱基的异常配对，这种错配违背了沃森-克里克碱基配对规则，该规则认为：一条链上的嘌呤碱基A或G应和另一条链上的嘧啶碱基T或C配对（即：A=T或G=C）。尽管DNA生物合成是个高保真过程，但仍不可避免其内在的一些缺陷。普通的DNA合成的错误包括插入一个错误碱基（例如：T和G配对），以及加进一、二个额外的核苷酸，这就导致了双螺旋中错配碱基的出现。而胞内错配修复系统的职责就是识别这些错配碱基对，进而修复这些新合成的DNA链中出现的DNA合成错误。

因为新合成的DNA链中出现了复制的错误，而错配碱基对中又包含着正常的沃森-克里克碱基，因此错配修复系统就可依赖双螺旋中的第二信使去识别这条新链。在大肠杆菌复制错误修复过程中，这条DNA新链能被专一性识别的必要条件是GATC序列中的腺嘌呤A被甲基化。因为GATC修饰出现在DNA链合成之后，新链只能在很短的时间内以这种非甲基化的状态存在，也就是在这段短暂的时间内修复系统才得以识别并修复新链，这种由甲基指导的错配修复机理是很复杂的，它通过十步反应才得以完成，修复从MutS蛋白结合到错配位点上以后才开始，随后MutL蛋白也进入反应体系。这个反应复合物的组装激活了一种潜在的能与MutH蛋白结合的GATC核酸内切酶，它能切断半甲基化d（GATC）序列中未修饰的链，断点在错配位点的两边都可出现，随后的切除反应需要MutS，MutL蛋白和DNA螺旋酶Ⅱ（即：MutU蛋白）以及适当的核酸外切酶的协同作用。切除部位包括GATC位点和错配位点在内的一小段非修饰链。该反应是一个从断点开始的朝错配位点方向进行的核酸外切过程（即：不管断点处于错配位点的左边或右边，切除反应都从断点开始向错配位点进行），这种超常的双向切除能力暗示：由甲基指导的修复系统能记录正常的链信息在错配碱基对中的位置。

除能修正DNA生物合成过程中的错误外，MutS和MutL蛋白还可阻碍已发生遗传分化的DNA序列之间形成交换体，从而保证遗传重组的忠实性。这一功能阻碍了细菌基因组中出现的多拷贝相关序列因子之间的交换，以及由此产生的重复和缺失突变。对于MutS和MutL蛋白在重组过程中所起作用的分子机理了解得还不是很清楚，但毫无疑问这两种蛋白与杂合双链中出现的错配碱基序列间存在某种相互作用，此杂合双链是通过把一条螺旋中的一段DNA序列转移到另一螺旋中的同源区域而形成的一种关键的重组中间体。在这同源区域中，转移进来的DNA序列按照沃森-克里克碱基配对规则同其互补链的相关序列配对。如果两条完全一样的染色体相关区域形成杂合双链则不会出现错配，然而若是两条不同序列之间形成这种结构就会出现多处错配。实际上体外实验已表明MutS和MutL蛋白会阻碍存在百分之几序列水平差异的两条DNA链之间形成杂合双链。

既然错配修复在稳定细菌基因组方面有重要作用，那么在真核细胞中也能找出同源系统也就不足为怪了。酵母和（以下将谈到的）人细胞都能编码与细菌MutS和MutL同源的蛋白。而且，用人细胞核抽提液做的链专一性错配修复反应在错配专一性和双向切除能力上非常类似于由甲基指导的修复。链专一性途径在人细胞中有避免发生突变的功能，其最初的例证是通过证明某高突变培养细胞系是错配修复缺陷型而得来的，这种突变细胞系在体外的分离是利用它具有下列优点而进行的：暴露在简单烷化剂中造成DNA损伤时仍能生存，而这种损伤会杀死正常的人细胞。以上发现除暗示错配修复在保持人基因组稳定性方面有一定作用外，还表明该系统识别的是损伤而不是传统的错配，同时这也包括存在于某些因DNA化学损伤过度而被杀死的细胞中的类似途径。

临床上通过研究某些偶发癌症和几乎所有的与遗传性非息肉病结肠直肠癌（HNPCC）（—种很常见的综合病症，它能引起癌症的快速感染）有关的肿痛，发现遗传去稳定性明显地是由突变引起的。像细菌错配修复突变体一样，从那些肿瘤中分离得到的细胞系以超过正常人细胞100倍的速率积累突变，生化分析表明在积累突变的同时这种细胞系还伴有链专一性错配修复的缺陷。

去年，通过阐明HNPCC肿瘤的遗传基础提供了证据表明缺乏错配修复功能是该病发生的关键一步。大部分HNPCC病例是由于缺乏以下四种基因座中的任何一种而引起的：hMSH2基因编码的一种细菌MutS同源蛋白，hMLH₁，hPMS₁和hPMS₂专一对应于MutL蛋白的同源物。HNPCC在常染色体中呈显性遗传。从已被HNPCC感染的个体中分离出的正常细胞内发现它包含两个错配修复基因，一个功能的，一个缺陷的。也许像预期那样存在野生型基因，从HN-PCC病人身上分离出的正常细胞表现为典型的低突变性，在一个病例中还发现仍有错配修复功能，但肿瘤细胞就不同了，它通过野生型等位基因的失活使得作用基因的两个拷贝都呈缺陷型，从而导致体细胞的突变。联系到癌细胞中可证实的修复缺陷现象，以上的观察结果暗示HNPCC肿瘤发生的起始事件是由于关键的错配修复功能失活使得遗传不稳定，这就必然导致突变而破坏细胞增殖的调控系统。’

研究细菌保持遗传忠实性结构的工作为这一领域取得快速进展奠定了基础。研究细菌与人在该系统上的相似性引发了一系列有趣的问题。在错配修复系统缺陷的肿瘤细胞中鉴定突变的方法板其有限，那些已鉴别出的突变也许是由复制误差而引起的，因为MutS或MutL蛋白缺陷细胞株也会导致重组错误，那么HNPCC肿瘤细胞是否在非常规重组方面有类似的不稳定性呢？该现象是否会引起肿瘤发生呢？错配修复基因只占细菌中已知突变子基因座的一半，其余部分存在于另一些未知的错配修复系统中，而以上提到的途径能在多少程度上对稳定人基因组起作用呢？它们的缺陷也会引起癌症的发生吗？尽管细菌和人的错配修复系统之间有明显的相似性，然而这两者之间或许会有某些方面的重大差别。大肠杆菌有一个单一mutL基因，而人细胞中存在一个专一类似于MutL蛋白的多基因家族，基因的多重性是否反映了某些功能方面的不同呢？还是这些基因的功能表现为组织特异性或是发育控制特异性呢？最后，由于在癌症的化学疗法中广泛使用DNA烷化剂使得错配修复缺陷型细胞至少对其中一种烷化剂具有抗性，这一发现的临床意义又是什么呢？相信随着DNA修复功能研究的再度兴起，很可能在不久的将来就能回答上述的一系列问题了。

[Science，1994年12月25日］