最近的几个发现，对于DNA修复和转录是完全独立的过程的观点提出了质疑，这一概念改变的中心内容包括，在表达基因中存在转录DNA链的优先修复现象，以及转录起始所必需的一个因子——TFIIH，其成分也是整个基因组和表达基因中核苷酸切补修复（nucleotide excision repair NER）所必需的。因此有人认为某些（而不是全部）核苷酸切补修复也许是与转录相偶联的。临床分析还表明，涉及这种转录偶联修复（transcription-coupled repair）的几个基因产物，在三种罕见的人类遗传疾病中存缺陷，这三种疾病分别是，着色性干皮病（xeroderma pigmentosum简称XP）、柯氏综合症（Cockayne's Syndrome简称CS）和毛发缺硫性营养障碍症（Trichothiodystrophy简称TTD）。

由于DNA修复缺陷，XP病人暴露于太阳光下的皮肤容易患癌症；CS和TTD病人虽没有患癌症的倾向，但出现发育问题，CS病人的症状包括生长迟滞、神经缺陷及骨骼异常等；而TTD病人则表现为毛发脆弱（缺硫）、身材矮小、皮肤鱗状及智力低下。随着目前核苷酸热补修复和转录偶联修复机制的阐明，人们想知道：这些发育问题应归咎于转录缺陷还是修复缺陷？

普遍存在的核苷酸切补修复过程是30年前通过研究大脉杆菌对紫外辐射的反应而发现的。紫外光引起嘧啶二聚体的形成，DNA受损，从而阻碍转录和DNA复制。在经紫外照射的细菌中发现，紫外诱导的嘧啶二聚体可从DNA上切除，并检测到短的新DNA合成延伸。尽管不久证实这种“切和补”的修复机制存在于几乎所有类型的细胞和众多不同的损伤中，但它在更广泛的科学界仍被看作异常规则，主要适用于暴露在太阳光下的生物。克莱佛（Cleaver）的著名发现似乎支持了这一观点，来自几个XP病人的经紫外照射的细胞存在核苷酸切补修复功能缺陷。根据不同的紫外敏感度和相应的修复缺陷性，XP病人可分为7个不同的遗传互补群（从XP-A到XP-G，每个在不同的基因处带有一个突变），这一事实表明了核苷酸切补修复的生化复杂性。

核苷酸切补修复是以分步的方式进行的，首先是DNA损伤的识别，然后损伤链在损伤处两边酶促切割，除去受损的单链片段，通过修复合成，填充有空隙的DNA双螺旋，再将修复片段连接到原来的DNA链上。几个称为蜗牛酶的DNA解旋酶参与损伤识别和移去受损片段。有趣的是，由XPB和XPD基因编码的蜗牛酶是转录起始因子TFIIH的成分，因此它们显然不仅在核苷酸切补修复中发挥作用，而且能打开DNA从而启动转录。若这些蜗牛酶中的一个发生缺陷，也能产生CS症状，在某些情况下，TTD也是如此，这一发现使人们推测：CS和TTD也许是“转录综合症”，XPB或XPD基因编码的蜗牛酶在转录中机能失常，阻断了神经或外胚层组织的早期发育。果蝇的haywire基因和XPB基因同源，能存活的haywire基因突变体表现为对紫外线敏感、不孕和神经异常。然而XP，CS，TTD或者haywire基因转录中尚未发现基因特异性的缺陷。通过重要转录起始因子的缺陷来诊断更严重甚至很可能致命的发育问题，的确是很棘手的。

另一种观点认为，CS的临床特征是由CS中独有的DNA修复缺陷引起的，即一种表达基因转录链上的损伤修复缺陷。有些XP-G病人有CS症状，但XPG基因产物并不参与转录。CS互补群中的两种CS-A和CS-B在整个基因组的核苷酸切补修复中并无缺陷，但它们在转录偶联修复中存在严重缺陷，CSA和CSB基因在XP中未突变，它们的产物在转录中也不起直接作用，那么表达基因的修复缺陷怎么会导致一系列相当特化的异常发育呢？

最近的报道提出了一种可能的答案。CS-A和CS-B病人在电离辐射引起的某种损伤的转录偶联修复方面存在缺陷。电离辐射主要通过自由基攻击DNA的氧化作用而造成损伤，同样类型的自由基在未辐射细胞中是作为氧化代谢的副产物而产生。代谢活性特别高的细胞；，如神经元的早期发育阶段迅速增殖的细胞，也许会产生更多这种内源DNA损伤剂，因而当转录偶联修复发生缺陷时，这些细胞就特别脆弱。如果是这样的话，那么CS中神经元的特异性脱髓鞘作用就是早期发育阶段神经细胞过多死亡的结果。

许多自由基引起的损伤，可以通过碱基切除修复作用得到修复。这个过程与核苷酸切补修复明显不同的是，首先，损伤的碱基在糖基化酶作用下从它的脱氧核糖部分断开，然后DNA骨架被切开。在Y辐射的XP-A细胞中已观察到转录偶联修复，因而得到一个重要暗示，即修复途径而非核苷酸切补修复（如被一些糖基化酶启动的核苷酸切补修复）也许有时与转录相偶联，XP-A病人不患CS的原因，也许是独特类型的氧化性伤害可在XP-A细胞中由转录偶联修复得以治疗。但在CS-A，CS-B，XP-B/CS，XP-D/CS或XP-G/CS细胞中则不能。伴随最严重的XP-A病症而来的神经元迅速退化症状，也许是神经元另一类自由基损伤的结果，它在XP-A中不可修复，因为已发现核苷酸切补修复在至少一类氧化性自由基诱导的损伤中起作用。

RNA多聚酶Ⅱ（RNA Polymerase Ⅱ）沿DNA模板快速前进，并且在嘧啶二聚体等障碍处仍然紧紧结合在DNA和新生的RNA转录本上，只有除去障碍才能完成转录。这就可能导致早期发育关键阶段基因功能的选择性衰退。梅恩（Mayne）和莱曼（Lehmann）观察到，尽管CS病人的细胞似乎执行着正常水平的DNA修复合成，它们在紫外辐射后RNA合成的恢复方面仍存在严重缺陷。这些研究人员早先还发现紫外辐射的CS细胞DNA合成的恢复存在缺陷。我们目前对CS修复缺陷的理解又如何解释这种现象呢？

尽管曾报道过在无损伤的DNA中，不移开新生的RNA转录本，DNA复制叉也能通过陷入困境的RNA多聚酶，但是阻塞在嘧啶二聚体处的三元转录复合物很可能形成了一个对DNA复制而言难以克服的障碍。复制不能恢复的另一种可能是，从不完全的转录本不能得到必要的基因产物。转录偶联修复途径可能参与促进维持生存所必需的活性基因的表达。另一种关于存在转录偶联修复的推测则认为，受阻的RNA多聚酶干扰了修复酶靠近损伤障碍，因此需要一些特别的机制使阻碍转录的损伤有可能得到修复。

在阐明转录偶联修复机制方面已取得了很大的进展。原先认为“损伤处转录的抑制和RNA多聚酶从模板上释放可作为促进活性区域修复的特殊信号”。塞尔比（Selby）和桑卡（Sancar）从大肠杆菌抽提物中分离到一种转录-修复偶联因子，且发现该因子结合并释放堵塞在损伤处的RNA多聚酶，然后这种因子也许与切除-修复复合物相互作用，从而移开错误的损伤。在人类细胞中，CSB基因产物ERCC6参与了偶联过程，然而其机制也许比在细菌中更复杂。哺乳动物基因比大肠杆菌基因更长且转录更慢（如2.5-巨型碱基人类营养障碍基因的转录长达8小时以上）。因此，如果RNA多聚酶一碰到损伤就使该基因即将完成的转录本夭折，那么转录效率未免太低了。转录延长因子SⅡ提供了一个变通方案，SⅡ因子催化新生的转录本在自然停止位点被RNA多聚酶断裂，使多聚酶能“后退”再重新开始。而不致使未完全的转录本夭折。在体外一个模型DNA模板上的嘧啶二聚体处已证实存在类似的反应，说明这种断裂作用也许是转录偶联修复的关键特征。将来也许会证明SI因子是CSA基因产物。

关于转录偶联修复机制的一个重要疑问是：RNA多聚酶Ⅱ的受阻是否足以启动修复作用？或者修复复合物是否仍有初只会区别真正的损伤和天然的顺序依赖性停顿位点？如果前者属实，那么系统有时也许会错误地在停顿位点激发修复反应，这种无缘无故的转录偶联修复的后果，将是在无损伤处修复片段的重复产生，及在该区域频繁转录，反过来，因为DNA修复聚合酶的天然频繁错误又可能导致频繁转录基因高水平的自发突变。确实已有证据表明，酵母中自发突变的比率随转录比率的升高而升高。

在转录偶联修复的机制方面，也许还有许多令人吃惊和复杂的现象为我们所不知。许多答案很可能将来自对细菌和无细胞系统转录和修复的基础研究。正如分子生物学领域的奠基人之一德尔布吕克（（Max Delbrück）早年曾说过的“……任何生活细胞都带着它的祖先几亿年的经验，你不可能指望仅用片言只语就能解释清楚为什么一只鸟儿会如此聪明”。

[Science，1994年12月25日]