辛勤劳动的DNA修复酶保护遗传信息，防止癌症，也统一了基础细胞生物学、癌症与毒理学的研究。

1994年我们向保护和维持遗传密码信息的DNA修复系统的酶致敬。在你读本文的每一秒钟，你身体内的每一个细胞的DNA都正在受到破坏。化学键在断裂；DNA链在折断；核苷酸碱基在丢失。每个细胞每天在体温下自然丢失10，000多个碱基。同时，许多细胞在分裂，也在复制DNA，复制的每个拷贝都可能产生错误的信息。细胞暴露于致癌因子下更增加了对DNA的损害，在其双链上引起了新的异常形式的复制。

如果允许这样的损害存在下去，细胞就会停止正常活动，突变就会积累，致癌的机会就会剧增。幸运的是，DNA修复酶在工作。它们正像一个受过良好训练的维修小组，持续地检查DNA的错误，切掉损坏的片段，补上缺口。

1994年，实验揭示了修复的分子机制，展现了一个令人惊讶的多样和高效的系统。今年，许多不同的方法都被用来集中研究修复酶。当在各个过程中发现同样的分子时，研究诸如基因表达之类基础细胞学的生物学家们突然发现他们也在研究修复。遗传学家在1993年末发现，一种常见的直肠癌起因于一种错配修复的修复系统的缺陷。现在，那些5年前尚未听说过错配修复的癌症研究者正在各种肿瘤中追寻其踪迹。修复研究也能使我们更好了解环境致癌因子以及使用模型生物来检测化学毒性的潜在危险。

虽然现在这方面的研究正热闹，但具有讽刺意味的是，DNA修复酶曾被认为仅仅在诸如辐射损伤之类的非正常环境或少数几种人类疾病中才显得重要。1994年，数十年来对各种修复途径的艰辛研究终于有了结果，牢固确立了DNA修复在细胞生命中的中心地位。

复制校正

DNA修复有多种途径，每种修复途径对应于某一特定损伤，在1993年12月底，错配修复途径开始引人注目，几个独立的小组报道，一个错配修复基因hMSH2的缺损，是引起相当一大部分遗传性非粘膜性结肠直肠癌（HNPCC，—种常见癌）病例的原因，研究者估计，每200个西方人中就有1个可能患这种病。

错配修复针对于DNA复制时产生的错误。它检查新生成的DNA有无错配碱基，切掉错误碱基，并以正确序列补上缺口。今年，研究者们克隆了在其它HNPCC病人中缺损的另三个基因（hMLH1，hPMS1，和hPMS2）。这个难题的各个部分正以令人惊讶的速度汇合起来，主要是因为我们已掌握了大肠杆菌中的有关分子的细节。事实上，错配修复研究的突破正体现了数十年来对大肠杆菌、真菌遗传行为基本研究的回报。

hMSH2基因这么快被发现，部分原因是因为研究者们怀疑，错配修复可能出了毛病，因而寻找与已知的E. coli基因序列相似的基因。在更高等的生物中也很快发现了错配修复蛋白的相互作用，这也要归功于在E. coli中的早期工作。今年的许多文章中，生物学家们能够确立几个真核错配修复基因的基本作用，显示了这些基因与E. coli模式的相似点及不同点。

在1994年，研究者们表明在酵母中，三个蛋白通过在错配位点上形成一个复合体来开始修复，这种变化模式比E. coli中的更为复杂。也是在这年，生物学家证实人类细胞可能具有一种细菌所缺乏的错配修复机制：人类看来能纠正5个或更多碱基未配对的DNA环，而在细菌中，错配修复只能处理3个碱基的环。

科学家们现正在进行错配修复缺损的诊断试验，通过这种试验就可能对早期的癌症进行检测和治疗从而挽救生命。有线索表明，在某些自发肿瘤中也已发现这条途径上的缺损，因此在大范围的癌症中，错配修复的缺陷可能都是很重要的。

事实上，错配修复和直肠癌之间的联系有力地支持了几年前就提出的一种假设：当细胞开始产生大量突变时肿瘤就产生了。过去，科学家们把注意力放在某些特定的突变会导致癌症的基因上，而现在，则首先强调细胞怎样以及为什么会自发产生那么多突变。

损坏控制

正常细胞活动通过氧化和其它普通反应损伤DNA，为了修复这类损坏，细胞要依赖另一条途径，即依赖针对单个损伤碱基的碱基切除修复。今年，生物学家发表了一种关键的碱基切除修复酶-DNA多聚酶β的详细三维结构。

同时，紫外光、化学物质这类外部因素也损伤着DNA，其中多数是通过第三条修复途径——核苷酸切除修复（NER）加以处理。这种修复能识别和修复DNA的大损伤。NER对人类来说极为重要：缺失者患有一种罕见的遗传病——着色性干皮病，患者往往因对日光过敏而在10岁以前就患皮肤癌。

几年来对这种疾病及其修复的研究近来已经汇合起来了，使得科学家们能够认清在这条复杂途径中许多这类分子的同一性和功能，今年，研究者借助于能使修复发生在试管中而不是在细胞中的体外系统，证实了蛋白质协同作用来切割损伤的DNA，在伤处的两侧各开一个切口，去年，创建出第一只切除修复基因被剔除的小鼠（ERCCI），其它研究小组也已剔除不同基因，正在用新种进行研究。

所有这一切艰辛的研究产生了卓著的成果，在1994年，生物学家对刚被确认的切除修复蛋白如此频繁地出现在未曾领料到的地方感到大为惊讶，所谓的“修复酶”现已知道参与DNA的复制，细胞周期的控制，和基因的表达。可切割染色体的酶在重组和修复中都执行使命；解开DNA链的分子也这样参与基因表达和修复过程。

事实上，研究者们对修复科转录之间的密切关系大为吃惊，通过转录过程编制在DNA中的遗传信息被转至RNA，最终表达为蛋白质。例如，那些研究转录的人早就熟悉帮助转录起始的大蛋白复合物TFIIH。在过去的一二年里，生物学家证实许多TFIIH成分实际上是DNA修复蛋白，而整个复合物就起修复作用，就在数周前，还有另一个TFIIH组分被鉴定为协助调节细胞周期的蛋白，这样转录、修复、细胞周期就被联系在一个复合物中了。这项新研究绘制了一幅更为完整的细胞图像，细胞内所有关系到DNA的过程相互协调，同一种分子能起着多种的作用。

危险率的估计

除了用于切、补、结合DNA的分子工具的多功能性，有关切除修复的研究还发现了修复与转录的另一联系：在将表达为蛋白质的转录基因上的损伤比非转录基因的损伤修复快。这在细胞角度来看是有意义的，因为转录基因的损伤会阻碍关键蛋白的合成，而非转录DNA损伤则较少会立即产生后果，虽然说从长期来看会导致癌症。

这条被称为转录偶联修复的NER支路是普遍存在的，在细胞、酵母、啮齿类和人类中均有发现，而且，近几年研究证实，在修复非转录DNA的某些损伤方面，啮齿类不如人类高效，这说明啮齿类可能对某些致癌因子比人类更敏感，因为大部分致癌物试验都是在哨齿类上做的，所以这个发现对危险率估计有重要意义。事实上，更好地理解DNA损伤和修复细节将会有助于为以癌症发生机制为根据的危险率估计铺平道路。

DNA修复也与其它临床相关领域有联系。例如，研究者们正在继续验证DNA修复功能下降是导致衰老的部分因素这一理论。随着修复酶越来越显示其重要性，新的越来越多的研究者们参与到这一领域的研究中来，而长期从事修复研究的研究者们也尝到了他们的劳动果实。1994，当修复酶的成就受到广泛认识时，DNA修复在细胞生物学和癌症研究奠定了其应有的中心位置。

（关于1994年度明星分子-DNA修复酶的进一步介绍，读者可参阅本刊今年第6期两篇文章。）

[Science，1994年12月23日]