每家餐馆因厨师不同，各有绝招，做出来的菜大不相同，尽管原材料一样，不同菜点是由不可思议的幕后厨师制作出来的，他们是独特的烹饪专家。读者可能感到奇怪，生物学研究与烹饪有何联系呢？其实，解释起来非常容易：在生物体活细胞核中所发生的现象与这种厨师-烹饪的比喻极为相似。如果把烹饪方法比作基因，那么，食谱就是染色体，厨师则成为转录因子——蛋白质分子，转录因子利用基因的开关作用将自身结合到DNA上。目前，转录因子中蕴含的秘密已成为生物学研究中最大的谜：早期胚胎中实际上无差别的细胞——它们全都具有相同的遗传蓝图一发育成独特的组织，每一组织都为基因独特亚群的作用所支配。例如，肝脏细胞是如何控制用于制造解毒酶基因的接通，而同时留下其他基因让其休眠呢？皮肤细胞是怎样感知它们需要依靠遗传学指令去制造纤维状角朊；相反地，却没有人听说，例如，存在着视网膜感光体蛋白质或携氧血红蛋白质呢？过去10年左右，生物学家们利用显而易见的策略：去认识转录因子这位厨师，已接近有了一个答案。坚持这一策略的结果，已使转录因子成为分子生物学研究中最为热门的课题之一。最重要的科学杂志竞相发表论文，报道对理解转录因子如何占有DNA方面所取得的最新进展。在对转录因子分子顺序，形状与生物化学性质进行分类研究方面，科学家们正在展开激烈的竞争，已召开过多次国际会议讨论最新研究成果。目前，一项绘制人类基因组顺序的国际合作计划正在扎扎实实地进行着；同时，生物学家们预期，会出现新信息的雪崩现象。人们在很大程度上已搞清取自“原始”生物体，例如，细菌与酵母的转录因子；与此同时，生物学家对某些能控制果蝇与线蠕虫——其分子遗传学图形已被圆满绘出的生物体——基因开关的蛋白质的研究，正取得激动人心的进展。但是，对哺乳动物——尤其是人类——转录因子的研究，仍处于起步阶段。为了全面揭开转录因子的秘密，科学家需要对哺乳动物分子遗传学有足够的了解，但目前仍未做到这点。不过，人类基因组计划可能有助于改变这种情况。即使在目前阶段，转录因子的重要性也是很清楚的。没有它们，皮肤不可能产生保护色素，而阳光就会穿透皮肤细胞；雌激素，不能触发排卵；睾丸激素也不能使青少年嗓音变粗；并且，有毒化学物质，例如，dixon，也不能对细胞施加破坏。正如美国加利福尼亚大学转录因子研究领域首席科学家罗伯特 · 提爱指出的那样：“生物学中的所有现象，都可归结为基因的接通与关闭”。但是，这需要我们去认识更多的东西。为什么人体中有许多不同转录因子？这些转录因子影响了哪些基因，是怎样影响的？这些蛋白质是单独作用，还是协同作用；赚些转录因子在人体疾病中起作用？科学家们有可能利用正在增长若的有关转录因子的知识去与某些疾病，例如，艾滋病与癌症相对抗吗？当包含在细胞中的基因转变为不适当的生长时就会导致癌症；而人体免疫缺陷病毒侵入细胞时，会释放它自己的转录因子，并强占基因表达，从而使人体感染艾滋病。心脏病至少有部分原因是由有害基因引起的，它们以活动正常的转录因子为载体，令人遗憾地被表达丁出来。许多科学家希望能获得控制基因表达的方法，并将它当作医治某些疾病的策略。通过钝化病毒转录因子去开发出抗病毒药剂的研究工作正在进行中。

基因控制

美国哈佛医学研究所与纽约洛克菲勒大学斯蒂芬 · 伯利设想可以将控制基因表达的方法与基因治疗联合起来协同工作。其作法是将无害基因植入细胞去制服有害遗传物质的影响。伯利想象有一天，科学家们将能够使用转录因子去控制这些健康的替换基因的表达。“像刹车时踩下气动踏板”，伯利说，“你可以加快转录水平或关闭它，如果事实表明转录对病人有害的话。”但是，眼下大多数研究人员仍侧重于进行有关转录因子基础科学的研究。到目前为止一个最令人惊异的现象是，为什么存在着这样多的转录因子。“人们推测调节因子是足够珍贵的”，美国加利福尼亚大学分子生物学家迈克尔 · 莱文在涉及对细菌的古老的研究中得到的结论时指出。目前已搞清楚，典型哺乳动物的基因组，至少由1000，可能由10000，而估计则由1000000个基因组成，它们能够编码转录因子。此外，莱文说，转录因子能够以很大的浓度出现，有时，一个细胞中包含的分子可以多达20000个。另一个令人惊异的发现是，不同的转录因子可以合作去对某一基因产生一种特别的影响，这一点与许多具有不同专长的厨师合作去烹调出种种不同的菜点非常类似。哺乳动物中能够合作的转录因子的数目可能是非常巨大的。据此就可以解释为什么我们的基因能够被细胞从如此多样化的方式进行“翻译”。分子生物学家目前对揭开有关皮革的转录因子是以怎样的方式去接通或表达基因的不同部位这一秘密极为关心。自60年代以来，基因通过两阶段机制被表达出来这一点已变得很清楚。首先，通过合成——信使 RNA串——它能根据基因去复制密码——使基因的DNA编码被复制或转译。这一过程需要在一种叫做RNA聚合酶——在穿过DNA之前，它必须首次结合到被称作“促进剂”的基因区域——的帮助下来进行，以便去装配信使 RNA。其次，细胞中的酶利用这些信使 RNA分子作为模板去建造蛋白质，而蛋白质分子中每一种的化学结构都被原始DNA所指定。但是，这种机制并未能解释人体中的每种细胞为什么反对某些基因的选择与表达进行操纵。最初，研究人员假定，转录是被一种绰号叫做“西格马因子”的特殊蛋白质亚单位所调节的，在转录发生之前，西格马因子能够与RNA聚合酶的主要部分结合在一起。在得到正确答案之前，过去曾寻找过这些西格马因子。80年代初期，提贾恩在人体细胞中发现一种叫做SPI的蛋白质；洛克菲勒大学罗伯特 · 罗德在蛙卵中发现一种叫做TFⅢA的蛋白质。这两种蛋白质不但可以帮助RNA聚合酶，使DNA编码被复制，而且，它们本身也能激活某些特殊基因，目前，对激活特殊基因已建立了一种看起来说得通的模型。从那以后，研究人员从酵母细胞及哺乳动物——包括人类——中鉴别出数百种转录因子，它们均有类似的功能。这些蛋白质的确定特征是，它们均具有叫做“DNA结合区”的结构。这些结构允许蛋白质去“辨认”出DNA的一种特别伸长，并引导蛋白质进入DNA两个核苷酸链之间的沟道，如同将一把钥匙插入锁中，由于采用了诸如X——射线结晶学与核磁共振光谱学技术，科学家们在揭开这些分子形态的秘密方面已取得了巨大进展。它们分别属于不同种类，所具有的名称，例如，白氨酸拉链，螺旋环——螺旋蛋白质与锌指环，均反映了蛋白质的形状。每种类型的蛋白质都用它独特的分子钥匙将自己锁入DNA沟道中。白氨酸拉链蛋白质能产生强大得多的刺激，因为它们清楚地显示出，转录因子可以合作对基因产生一系列不同的影响。被最成功研究过的蛋白质叫做fos与jun，它们能刺激细胞分裂并被卷入到会导致发生癌症的事件链中。这两种分子中每一种的功能都像拉链——啮合成一串白氨酸氨基酸——的一半，啮合可采用三种不同方式出现：一个fos分子连结到另一fos分子上；一个jun分子连结到另一jun分子；或一个fos分子连结到一个jun分子上。这三种配对产生的白氨酸拉链以三种不同方式结合到DNA上，从而产生种种反应。由于研究的进展，具有完全不同DNA结合范围的新种类转录因子正在无可怀疑地出现。但是，故事到此并未结束。多年来，我们都认为，如果我们理解了DNA的结合顺序，就能得知有关的转录规则，提贾说，现在，他与其他人正逐渐认识到，只作到这一点是不够的。在蛋白质分子中有一种同等重要的因素，是存在一个区域，分子间能实现相互作用，它被称作“激活区”。

激活蛋白与阻遏蛋白

对激活区的形状与化学性质到目前仍未搞清楚，但是，它们有十分重要的决定性作用，在激活区，转录因子可以像拼板玩具一样适当地集结起来，构成一分子复合物。证据正很快地积累起来，它们表明，复合物的所有形状与尺寸——这里并不是指它的蛋白质碎片——均是由基因的接通来决定的。实际上，生物学家们目前对一个基因能被接通到一个细胞之前所必然发生的现象已有了一个大概的轮廓。首先，细胞必须产生为它所需要的全部转录因子中的每一个转录因子。其次，这些蛋白质分子必须打开沟道连结成为——复合物，最后，这一复合物必须恰好具有正确的形状去插入排列错综复杂的DNA沟道中去。仅在上述步骤之后……RNA聚合酶才可能开始将DNA复制成RNA。详细的图景要复杂得多。起初，某些转录因子沿负方向作用，以防止分子复合物阻止激活它们的目标基因。“阻遏”蛋白质大约于20多年前首次显露出来，当时，哈佛大学科学家们在噬菌体中发现了一种蛋白质，它能在受感染的细菌中阻塞基因的表达。这种蛋白质通过将自己结合到DNA上而起作用并能防止RNA聚合酶沿着它移动。现在已搞清楚，阻遏蛋白也能够按其它方式进行工作；它们或者通过阻塞建造与DNA相结合的复合物；或者通过将自身结合到DNA来进行干预。“激活蛋白与阻遏蛋白相互之间也许会决一雌雄”，莱文说，这些工作似乎进一步证实了他的观点。莱文耗费了9年时间去研究果绳胚胎在发育期间基因的接通与关闭是如何进行的。他注意到一种叫做“背部”的转录因子在形态上的变异对肌肉发育形状、内部器官、皮肤与神经组织所起的作用，换句话说，这种转录因子的不同形态似乎接通丁基因，某些独特的肌肉以及皮肤等的不同部位。莱文对这一发现一直左思右想，直到进一步地研究获得了关键性的线索为止，原来，背部的多面性可归结于这样的事实，即它能够与两种另外的转录因子发生反应。这三种转录因子以不同的结合方式同时出现在DNA三个结合点上。背部附近基因的接通与关闭，关键取决于该基因两个部位之间的间隙以及其他两个转录因子的存在。“在某些助长剂部位，背部找到与自己相邻的不利伙伴——联合阻遏蛋白，该蛋白质能阻塞背部发挥它的作为激活蛋白的能力并将其转化成强有力的阻遏蛋白。”莱文说。其他生物学家的研究表明，这是转录因子中唯一的一种情况：它很类似于两面人，能在相互冲突的角色之间突然改变面貌。某些转录因子在对来自激素的信号作出反应时能改变自身的性质。实际上，对于人体中的许多激素来讲，转录因子的行为如同受体，就像甲状腺那样，例如，在试管与细胞培养研究中，甲状腺受体会让某些与生长有关的基因保持休眠。但是，当甲状腺激素登场时，该种激素会结合到甲状腺受体上，使甲状腺受体变成一种基因激活蛋白。某些蛋白质能按照严格的兼职分工去履行转录因子的职责。例如，NF-KB——在炎症与免疫中起着重要作用的一种蛋白质——的通常职责是潜伏在细胞液中，限制从属蛋白质，但是，基于一种到目前仍末搞清楚的理由，这两种蛋白质之间的结合，偶然地也可能被破坏，允许NF-KB进入细胞核，对某些基因起着转录因子的作用。

联合工作

研究人员还猜测，方向基因被包装去影响转录，在细胞核中，DNA不仅是双链与双螺旋状，它也能围绕一很大的，称做核小体的球状蛋白质缠绕起来。为数众多的其他蛋白质也能帮助稳定DNA并建造染色体。生物学家们正在察看当与其他转录方式相比较时能否利用这些蛋白质的相互作用去对某些基因产生更大的影响。证据已经存在，伴同甲基化学基的同位素示踪基因，可以保护基因对抗转录并导致它带有“基因组的特征”。与此同时，研究人员继续寻找包含在转录中的新蛋白质。总计有60种蛋白质可以联合起来去接通单个基因。除了特种基因转录因子之外，有一些蛋白质能在转录因子复合物，RNA聚合酶以及DNA之间发生快速化学通信，还有其他一些蛋白质可帮助指导复合物的建造。使整个故事连贯起来将是困难的。幸运的是，在探索医学上的应用之前，我们并不需要去理解全部机制，白氨酸拉链发现者，图兰瑞克研究所所长斯蒂芬 · 麦克夸特说。他期待着能针对大多数疾病的根源去使用或许误用一个或几个关键性转录分子。麦克夸特坚持认为，每种转录因子可能使用不同机制去接通某些基因而关闭另外一些基因，但是，转录因子的全部目标基因将对包括在单一生物化学反应——例如，炎症或细胞生长——中的蛋白质进行编码。其含意是说，利用单一转录因子进行干预，有可能去医治某些疾病。目前的挑战是去理解这些对某些疾病、例如癌症，艾滋病与关节炎有最大影响的转录因子，“我们对于说明转录因子在这一过程中所起的控制作用有足够的了解还仅仅是开始，我们所熟悉的仅仅是少数孤立的事例。但是，在今后10或15年内，人们将会整理出流程图，去控制基因在人体中的表达”，麦克夸特预言，还有大量工作要做，但是，最后，为控制基因表达，在选择我们的目标时，我们将有更多的机会，正在研究中的其他一些令人感兴趣的智力问题也需要得到令人满意的回答，例如，现有的转录因子是否会随着更复杂生物的进化而日益增加其重要性呢？“它将引起人们的关注”，莱文说。“我们应当察看一下，较高级生物中转录因子的百分率是否比低级生物的——就是说，是否计算机相同，而软件却变得更复杂”。发育生物学家已经发现，像小麦、酵母与人体等形形色色的生物，它们都包含有很类似的DNA串，称作同型信箱。80年代，人们在基因——它控制者果蝇主要躯体结构的安排——中发现，同型信箱由18个碱基对顺序构成，它能对DNA结合区域编码。目前，研究人员已搞清楚，基因控制着同型信箱对很大数量与重要种类的转录因子——这些转录因子能协调附近其他基因的排列活动——进行编码，实际上，这些所谓同型区转录因子控制着基因群，使基因群在顺序上沿染色体排列，这一排列与身体部位——从头到尾的顺序相一致，基因群控制着这些部位的生长。对人体生物学与医学的洞察已开始出现，某些遗传疾病——某些类型的白血病与影响神经系统发育的症候群——已经与同型区转录因子的缺陷相联系起来。更大量地知识应当向实验室研究中的老鼠学习，老鼠与人类包含有同型信箱的基因中，共同具有四行类似的图案，每一行都位于单个染色体上。“在普遍意义上来说，我们在老鼠身上发现的东西，也将会在人体中发现”，哈佛休斯医学中心与斯坦福大学发育生物学家，同型信箱发现者马修 · 斯科特说，但是，在多大程度上，我们能看到二者的差别呢？对此，到目前还不清楚。对于辨识自然界中共同花样所引起的兴趣，有如鉴别个体的美感，对基因表达所进行的研究将会得到丰厚的回报，“由于每种基因都是不同的，你在寻找新动物的同时，其实每次也是在寻找新的基因”，北加利福尼亚大学阿尔培特 · 鲍德温解释说。转录是如此激励人心——就像没有两片相同的雪花，也不存在相同的两个人一样——每种基因都控制着某种唯一的东西。

［据New Scientist，1994年4月23日]