昼夜节律基因给研究人员提供了行为的分子基础的新认识。

本世纪70年代以来，研究果蝇单个基因和行为之间的联系，但科学家通过研究控制昼夜节律钟——身体每日睡眠和活动周期的基因，最近才在哺乳动物中开始获得这样的联系。研究人员正集中于这些基因上，因为昼夜节律钟的细胞活动发生在哺乳动物脑的已充分了解的区域，因为具有相似功能的基因已经在诸如红色面包霉和果蝇等远缘种类中描述。

昼夜节律钟对行为有明白无误的控制。它帮助决定我们是否今晚将因很晚的娱乐而保持醒着，是否明天早晨会及时醒来去工作。经历过高速飞行引起生理节奏破坏或者是早晨起床很迟而晚上难于入睡的人，知道紊乱的昼夜节律钟可引起不少麻烦。

对许多生物学家来说，昼夜节律钟的含义超出了睡眠调节。它是研究从DNA到脑活动以致行为响应的链式反应的一个模式系统。

“研究哺乳动物的昼夜节律钟是了解脑方面进展的一条途径。”弗吉尼亚大学国家科学基金（NSF）生物计时中心主任吉恩 · 布洛克（Gene Block）说。

分子研究是了解这些昼夜节律系统的关键，布洛克说，因为昼夜节律系统内的机制和分子很可能存在于所有生物钟内。1994年4月，西北大学约瑟夫 · 塔卡哈什（Joseph Takahashi）领导的研究小组在《科学》上发文宣称，他们发现了一种突变的鼠基因，研究人员将它命名为“clock”，其“昼夜节律运动输出周期坏了”。该基因引起有一套突变拷贝的鼠昼夜节律周期从24小时增加到25小时。在有两套该突变拷贝的鼠中，其周期增加到26~29小时，在近两周后完全消失。clock是一系列引起昼夜节律钟不正常运转的突变基因中最近发现的。

哺乳动物节律保持者

在clock基因发现以前，哺乳动物中唯一已知的昼夜节律基因是金黄色仓鼠的tau突变。tau引起昼夜节律周期缩短：有一套该突变基因的仓鼠从24小时缩短到22小时，有2套突变拷贝的仓鼠从24小时缩短到20小时。

塔卡哈什说，clock和tau有可能是不同种类中等效基因的突变，但对仓鼠遗传学有深入了解之前，其关系难于证实。他还说，clock和tau的缩短周期和延长周期的表现型与在果蝇“周期”基因突变中见到的变异相似。

塔卡哈什研究小组发现，突变的clock基因并不影响哺乳动物脑的计时中心超交叉核（SCN）的解剖学。SCN位于下丘脑中，通常叫做昼夜节律的定速器。用仓鼠和鼠做了许多实验以确定SCN在脑中的精确位置，证实其功能。将胎鼠的SCN移植于切除了SCN的成年鼠的脑中以后，它们能重新获得大部分昼夜节律功能。而且SCN细胞在培养中表现出昼夜节律。

在塔卡哈什的工作中，鼠脑的横切面没有显示野生型和突变鼠之间的任何区别。因此认为，突变影响在已发育的脑中起作用的分子，而不是那些指令发育的分子本身。

涉及哺乳动物时间调节的其他基因是即早基因c-fos和jun-B。即早基因，或叫早响应基因，快速编码细胞型特异的诱导产物。研究人员尚不知道即早基因与其他昼夜节律基因如何相关，但他们猜想c-fos和jun-B在钟功能中起作用，因为它们由光诱导，西北大学NSF中心，研究者乔恩 · 科恩豪塞尔（Jon Kornhauser）说。

科学家们认为，光直接或间接地激；活了昼夜节律基因。例如，光控制传送过程，它包括使该钟节律与外界同步。“在正常的光暗周期中，体内的昼夜节律钟与日出和日落同步，”科恩豪塞尔说，如果让正常动物呆在恒久的黑暗中，它们的节律钟会继续以近24小时的周期运转。

改变光可重拨昼夜节律钟。呆在完全黑暗中的动物，在其昼夜节律周期的夜间被暴以脉动光，可改变它们的睡眠和醒着行为。脉动光也引起SCN的即早基因转录和转译计时的变化，但这些基因与行为改变怎样相关尚不清楚，科恩豪塞尔说。1994年5月在佛罗里达州阿米利亚岛召开的生物节律研究学会会议上，德国康斯坦茨大学沃尔尼克（F. Wollnik）及其问事介绍的最新证据表明，阻塞即早基因产物的转译可阻止对光照形式响应的行为变化，但这些结果是初步的。

“很可能即早基因编码调节其他基因的转录因子，”科恩豪塞尔说，“它（这些其他基因）与昼夜节律钟有关。”他估计，该钟机制本身只需要少量基因，也许是2或3种基因。

随遗传学一起前进

诱变和遗传学技术给科学家提供了研究哺乳动物基因和行为的一种方式。研究人员给动物使用诱变剂，分离显示突变表型的动物，然后寻找基因。

这样的技术用来定位鼠的突变的clock基因。用诱变剂N-乙基亚硝基脲处理雄鼠，引起它们DNA的点突变。尔后检查它们后代的异常昼夜节律情况。在分隔和饲养具此节律突变的鼠以后，测定clock基因在第5染色体的中部。

研究人员希望用于分离clock突变体的技术会帮助他们研究其他的行为基因。塔卡哈什及其同事在1994年6月17日号《科学》上撰文说，“如果能设计有效的筛选程序，这种方法将在神经科学和行为方面有广泛的用途，以分析诸如学习和记忆过程。

适用于人类昼夜节律钟

昼夜节律钟是研究脑功能的一个好示例，波士顿哈佛医学院昼夜节律研究者米歇尔 · 格林柏（Michael Greenberg）说。例如，即早基因怎样响应外界刺激（如光）的研究，正导致外部因素可能怎样激活神经系统内的信使神经递质的研究。SCN的能被研究的行为变化与神经生理学其他方面有关，他说，因为它们表现出相同的分子基础。

仅仅了解昼夜节律钟的运转仍然留下了许多未回答的问题，塔卡哈什说，没有解释为什么昼夜节律钟发展到持续一整天或者说为什么它们保持24小时的准确性。

据塔卡哈什称，研究clock基因功能的下一步是开始在人体内寻找它。在人体内，该基因很可能位于与鼠第5染色体共有相同基因的第4染色体的一段中。他的研究小组想确定人体昼夜节律的自然变异是否能通过这个位点的遗传标记来解释。

人类的昼夜节律变异远没有大多数人认为的那么普遍。认为他们的昼夜节律紊乱的大多数人并非如此，纽约州科内尔医学中心人类染色体实验室斯科特 · 坎贝尔（Scott Campbell）说。说他们自己是夜鹰从而通常不能早睡或早起的大学生，睡眠临床学监测证明他们有正常的昼夜节律。只有很少部分人有真正的昼夜节律钟问题。在那些极少的例子中，有人昼夜节律失调，通常在其家庭内传延。

制图标示控制昼夜节律的基因无助于医治那些遭受其失调之苦的人，坎贝尔说，虽然它可帮助诊断那些不可能完成轮班工作的人。目前对昼夜节律失调起作用的唯一治疗法是光疗法，它用明亮的光将昼夜节律钟引导到正常型式。“时疗法是一种严格的睡眠和醒着时间的重新安排，对大多数人不起作用，”他说，因为偏离他们的时间表即使一天，也会丧失其治疗的所有积极的效果。

除了阐释基因和行为之间的联系以外，昼夜节律钟的运行还可告诉科学家关于衰老的知识。坎贝尔说，老年人受到深度睡眠期失调之苦是常见的，这些人逐渐上床早也醒来早。西北大学研究者弗雷德 · 特雷克（Ferd Turek）在衰老仓鼠中发现了类似的型式。在18~24个月大的仓鼠（仓鼠的典型寿命是约24个月）中，特雷克发现了深睡期失调和仓鼠活动期的断裂。这种断裂相似于老年人白天的打盹。“昼夜节律钟也不再起作用，”他说。

特雷克还发现，当老年仓鼠被暴露于光中，它们表达早响应基因没有年轻仓鼠那样强烈。昼夜节律钟阶段变化的途径并不转动到相同程度，特雷克说，这引起那“看起来像在60多岁和70多岁的人中见到的失调”的变化。

特雷克说，研究具昼夜节律机能紊乱的衰老仓鼠可告诉科学家们更多关于这些钟如何运转的情况。这些信息，同另一些组的研究一起，可给科学家提供脑如何发挥机能的新认识，并为行为的遗传学基础提供新线索。

［据BioScience，1995年，第45卷第1期］