1983年发现了一种螺旋状的细菌与胃溃疡有关，经鉴定，这种细菌被认为是一新的种类，称作螺旋杆菌。当时，仅有少数微生物学家对此表示相信并产生兴趣。12年后，国际卫生组织的一个特别小组确认，在螺旋杆菌感染与胃溃疡及胃癌之间存在着密切关系。现在胃肠病学家和制药公司治疗溃疡的方法，正在从减少胃酸向清除感染方面转变。而且，鉴于幽门螺旋杆菌与两种类型的胃癌存在着密切联系，还被列为微生物致癌因素，但是有关幽门螺旋杆菌感染的病理机制的研究却遇到了困难，这是由于缺少适宜的动物模型，用于研究伴随细菌感染而相对较少发生的溃疡及癌。本期《科学》刊登的马丁 · 玛尔查蒂（Marta. Marchetti）等人的研究报告，描述了一种便利可用、持续感染螺旋杆菌的小白鼠模型，这为细致查清幽门螺旋杆菌与哺乳动物宿主之间的相互作用，提供了一个新的机会。

早在婴儿时期，胃就可发生幽门螺旋杆菌感染，并且这种状态可持续终生。据推测，感染是通过粪一口或唾液传播的。世界上约有50%的人口受到感染，在发展中国家，由于人口密集以及社会经济状况低下，大多数儿童在10岁之前已受到感染。在这种情况下，胃癌的发病率相当高，并且还在持续上升。在美国及其他发达国家，卫生条件及社会经济状况比较好，减少了感染的机会，相应地，胃窦部溃疡及胃癌的发病率也随之下降。尽管如此，在美国胃溃疡及胃癌仍是影响健康的严重问题，大量资金用于溃疡病的治疗。

一场旨在清除溃疡病人及胃癌易患病人的感染，而开展的强化医疗运动正在进行。然而，口服抗菌素等常规抗菌治疗，并未取得相应的预期效果，而且发现在治疗过程中，螺旋杆菌有产生抗药性的倾向。因而抗菌素治疗并非长久之策，我们需要用疫苗或其他措施来预防感染。

我们已注意到在胃内这种不利环境中，幽门螺旋杆菌为生存而使用的几种侵入的技巧。细菌依靠5~6根鞭毛的运动，进入胃粘膜上皮表面的粘液层，细菌产生一种活性强的尿素酶，是细菌在胃内生存不可缺少的，可能是因为这种酶能够中和胃酸。虽然在任何时间内都可观察到，在胃粘液中有大量的自由运动的细菌存在，但它们也可附着在粘膜上皮细胞上。有关幽门螺旋杆菌如何进行附着的许多推测已有描述。胃粘膜上皮细胞上可能涉及到的一种受体Leb已被鉴定，这或许可以解释为什么O型血的人易患溃疡病。幽门螺旋杆菌附着胃上皮细胞与致病性大展杆菌的附着及侵入性损害过程相似，细菌位于一个由肌动蛋白和肌球蛋白组成的密度较高的基座上，这提示细菌与宿主细胞的信息传递机制之间，可能具有密切的关系，这种推测得到如下事实的支持，即培养的细胞在幽门螺旋杆菌附着情况下，出现宿主专一性膜蛋白磷酸化。

所有种类的螺旋杆菌存在于哺乳动物胃内时，都能引起某种程度的长期炎症，实际上在所有胃炎患者体内都发现有螺旋杆菌感染，尽管多数患者没有症状。感染者中仅有十分之一会发展为溃疡病，而其他人的长期炎症最终会导致正常上皮的损伤、粘液层的减少，加快细胞的更新，形成萎缩性胃炎，而这是胃癌的严重诱发因素。的确，在幽门螺旋杆菌感染者中，胃腺癌的发病机会增加了3至12倍，而且细菌感染与低度恶性的胃粘膜相关淋巴组织B细胞淋巴瘤的发生也有关。那么导致出现如此不同的临床结果的机理是什么？

幽门螺旋杆菌的许多种类能产生一种强烈的空泡性细胞毒素VacA，可引起培养的胃细胞出现空泡改变，这与病人活检的结果相符。VacA的加工过程与其他侵犯粘膜致病菌（如淋球菌）产生免疫球蛋白A蛋白酶相似，其结构与典型A-B细菌毒素接近。由VacA引起空泡改变，被认为破坏了胃上皮的完整性，尽管缺少动物感染模型，尚不能充分肯定这种毒素在疾病中的确实作用，细菌产生的另一种蛋白质——细胞毒素相关抗原CagA，也与疾病有关，但已搞清它没有细胞毒性作用，而且也非细胞毒素发挥作用所必需。

幽门螺旋杆菌可被分为两大类型：能产生VacA和CagA两种蛋白质的为I型；两者均不产生的为Ⅱ型。在溃疡病和胃癌患者中，I型占多数，这一发现与观察到的结果——CagA的抗体与胃窦粘膜内白细胞高度浸润，以及上皮细胞变性相关，是相一致的。在CagA阳性的细菌感染患者中，中性粒细胞移动的介质白介素——8浓度升高。大多数非细胞毒性的幽门螺旋杆菌，其CagA基因及其相邻基因片断完全缺失。尽管Ⅱ型幽门螺旋杆菌与溃疡及癌缺少联系，但仍可引起慢性炎症感染。

对VacA和CagA作用的进一步分析，需要一种动物模型。但由于幽门螺旋杆菌的宿主谱较窄，使得我们对于它的病理认识，多来自其他螺旋杆菌感染非灵长类的动物模型。这些动物模型不能令人满意，因为某些螺旋杆菌引起的炎症反应与幽门螺旋杆菌不同。螺旋杆菌感染啮齿动物所引起的炎症反应与人也不相同。此外，某些螺旋杆菌甚至没有VacA或CagA相关基因。

玛尔查蒂的研究小组报告称，用幽门螺旋杆菌急性感染小白鼠的方法建立一种新模型，以检查VacA及CagA相关因子的病理作用。他们发现这些细胞毒素引起细胞空泡改变以及胃浅表溃疡，而CagA相关因子与炎症进程有关，这种新的感染模型使研究人员形成这样的概念，即来自人类的I型幽门螺旋杆菌产生伴有炎症反应的侵蚀性损害，而Ⅱ型也在动物体内生长，但只引起轻微的炎症反应而不形成溃疡。

更有重要实际意义的结果是，小白鼠口服螺旋杆菌抗原包括VacA和尿素酶，产生免疫后，能够避免随后的I型幽门螺旋杆菌的感染，这一发现与早期从猫属螺旋杆菌感染模型所得出的推论是相符合的。上述的研究结果不仅提示免疫接种确实可以预防螺旋杆菌的感染，而且也提供了一种相对低成本、简单的模型，用以鉴定包括可用作疫苗抗原的CagA相关基因产物在内的其他物质。这样尿素酶、鞭毛蛋白以及一至多种幽门螺旋杆菌附着物，同CagA和VacA一样，可用这种模型检验其能否用作疫苗。

螺旋杆菌被称为是细菌界的“慢病毒”。这种与众不同的细菌如何让我们当中的大多数人终生感染？如何面对人体内敏捷的抗体反应而导致长期炎症过程？这种新的动物模型将使我们进一步深入研究细菌的病理机制，以及体内对这种细菌或其他持续感染因素所作出的细胞免疫反应。

[Science，1995年3月17日]