提要：最近发现的定位于14号染色体上的新基因—S182基因，可造成80%早年发作的家族性阿耳茨海默氏病，关于该基因功能的设想提供了这个严重疾患病因的线索。

在美国，现代生物学高奖金的激烈竞赛项目之一是克隆重要的致病基因。今年6月底，有一个庞大的、多协作的研究组宣布鉴定了一个家族性阿耳茨海默氏病（Alzheimer's Disease）基因，它定位于14号染色体上，称为S182基因。于是关于此病的致病基因发现的竞赛已到达终点。

阿耳茨海默是德国神经科医师，他于1906年首先报道此病，故名。按照医学传统习惯，此病于65岁以后起病称为老年性痴呆症，65岁以前起病的称为早老性痴呆症。此病临床表现以认知障碍为特征。早期常见的症状是近事遗忘和性格改变。病人对新近发生的事件常有遗忘，记住新知识的能力受损，经常失落物品，忘记已允诺的事；性格逐渐改变，固执主观、任性急躁、心胸狭隘、情绪不稳，常因琐事与人争吵，甚至因小事而暴怒。发展下去便会产生注意力不集中，生活不能自理，出现多疑及被窃、毒害、贫穷等妄想，大小便失禁，性功能障碍，以致智商下降至零，最后导致死亡。此病病理特征有大脑萎缩、由变性的神经突起以及细胞外沉积的淀粉样蛋白构成的老年斑和阿耳茨海默氏病性神经原纤维缠结。此病多无遗传史，少数有家族倾向的称作家族性阿耳茨海默氏病。

以前曾发现了阿耳茨海默氏病的其他两个基因。1991年Goate A. 等发现21号染色体上的一个基因，其蛋白质产物是淀粉样前体蛋白，与早年（45~65岁）发作此病有关，占家族性病例2~3%。1993年Corder E. H. 等报道19号染色体上的一个基因，其蛋白质产物是载脂蛋白E4，该基因并不是真正的致病基因，虽然它增加了较常见的、晚年（60岁以上）发作此病的危险率，但不是所有有这种遗传基因的人都会得此病。

根据多伦多大学Peter st. Gerge · Hyslop及其同事在今年6月底的Nature上的阐述，新发现的阿耳茨海默氏病基因S182与上述以前发现的两个该病基因相比，其引起的病例占早年发作的家族性阿耳茨海默氏病的70~80%，而这种早年发作的病例又占全部阿耳茨海默氏病例的10%。这就意味着仅在美国，S182基因缺陷关系到流行于几十万人中的阿耳茨默氏病。哈佛大学的阿耳茨海默氏病研究专家Dennis Selkoe说：“这个新基因的发现是激动人心的，因为该基因被认为是引起早年发作的阿耳茨海默氏病最常见的分子”。

Hyslop研究组发现S182基因的技术方法与别的竞赛者一样。首先收集有阿耳茨海默氏病倾向的家族的家谱，然后在这种家族内搜寻与14号染色体缺陷有关的基因，再在这些基因附近搜寻DNA标志以帮助缩小搜寻范围。1994年初，Hyslop研究组在14号染色体上找到很可能携带此病基因的两个DNA片段，每个片段约有100万个碱基对，他们测定了这两个DNA的片段的顺序，在一年内终于找到了家族性阿耳茨海默氏病的特异性突变的基因——S182。他们发现在7个家族中，S182基因中有5处不同的突变。如果检查更多的家族可能会找到更多的突变部位，Hyslop认为可能突变分散于整个基因上。

Hyslop说，S182基因片段的发现产生了一个关于阿耳茨海默氏病病因的、前所未有的、分子生物学的谜。迄今为止，解开这个谜的线索很少，但寻找此线索却是十分饶有兴味的。要解开这个谜，第一步就是要了解S182基因的正常功能。S182基因的产物看来是牢固地埋藏于细胞膜内的一种膜蛋白，它的氨基酸顺序与线虫C. elegant的膜蛋白SPE-4有某些相似之处，而SPE-4基因的突变证明其蛋白质产物是精子形成期间细胞内各细胞器之间转运蛋白质所必需的成分。既然S182蛋白与SPE-4蛋白结构相似，很可能两者功能也相似。于是产生了S182蛋白的正常功能与细胞内蛋白质转运有关的可能性。这种可能性引起了阿耳茨海默氏病研究者的极大兴趣，因为其与淀粉样蛋白假说结合起来可以找到阿耳茨海默氏病的病因的线索。β-淀粉样蛋白沉积于大脑形成老年斑是阿耳茨海默氏病发展的关键所在，而β-淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白剪切而得的。细胞内淀粉样前体蛋白经囊泡转运至细胞质膜，在正常的大脑中，运输途中形成的β-淀粉样蛋白及时地在细胞质膜上于正中处切断，故而正常大脑中不会有β-淀粉样蛋白沉积。但S182基因的缺陷可能造成淀粉样前体蛋白旅经各细胞器时的意外障碍，包括它在囊泡中的包装和在部分神经元中正常加工中的障碍，从而使它阻留于细胞某处，在该处它水解为β-淀粉样蛋白；换句话说，就是淀粉样前体蛋白在产生β-淀粉样蛋白的细胞器中逗留更长的时间，故而细胞增加了β-淀粉样蛋白的产生。最近，Selkoe等人发现了某些14号染色体缺陷的家族成员细胞中有β-淀粉样蛋白增加的征兆。但也还有其他假说认为β-淀粉样蛋白沉积是该病的结果，而不是病因。

关于阿耳茨海默氏病分子生物学的这团谜与其他难题激励了下一步研究工作的开展，这就是全世界有关实验室将苦心研究S182基因，并开始争先恐后地将S182基因引入细胞系、使缺乏S182基因的小鼠患此病，或是做其他能提示S182基因功能的研究工作。总之，还要做许多工作才能进一步了解S182的作为以及其与阿耳茨海默氏病的病理生理关系。此病的研究者之一Van Broeckhoven说，发现该病的基因是一个好的开始，但肯定不是终点。”关于发现阿耳茨海默氏病基因热烈的竞赛虽已结束，但下一步研究的起跑枪声又刚刚响起。

[Science，1995年6月30日]