染色体的端部可能隐藏着癌症和寿命的秘密
直到最近几十年，嗜热性四膜虫，一种全身带有纤毛的单细胞微生物，靠着像朱发丝一样的纤毛附属物在池塘周围活动。它是一种很难用肉眼看清的微生，物，自从有一次研究人员从这些前水蚤幼虫中分离出一种染色体结构的端粒后，事情开始发生了变化。
端粒是染色体末端的帽子，也称端粒酶。这种奇怪的酶构建了这种帽子，并在了解什么决定细胞生命的时间和癌细胞如何毫无限制地生长中起了关键的作用。如果是这样，嗜热四膜虫能和其他未知的科学，并驾齐驱，共同载入医学杰出的史册，就像面包发霉给世界带来了青霉素一样。
在嗜热四膜虫中，端粒的酶维持端粒一个稳定的长度，这使微生物永生，或不受限制地分裂。而在人类，胚胎充分发育以后，许多细胞立即终止制取这种酶。
每当细胞分裂时，每一个端粒就要丢失一点点，这样，人体细胞中的端粒慢慢缩短。结果，研究人员推测人端粒的长度将说明细胞的寿命和细胞将继续分裂多久。而且证据表明，许多癌细胞不断生长，是因为肿瘤细胞重新产生了端粒。稳定的端粒长度使得恶性细胞无限制地分裂。
除首次研究端粒的专家外，近来这些发现引起了人们的极大兴趣，端粒这个领域的研究趋势急骤上升。
实际上，许多公司正在探索抑制人端粒酶是否可提供癌症有效的治疗方法。格雷德认为，端粒这个特殊和普通的癌细胞靶子的改变，是非常好的事情，比现在我们已知道的任何癌靶子的改变都好。
科学家获得端粒的知识，比嗜热四膜虫更早的是，早在20世纪30年代，生物学家就知道染色体顶端具有特殊的作用，像鞋带两头金属片保护鞋带的两端一样，这个顶端似乎是保持染色体的完整性。没有这些结构，像现已知道的端粒，细胞复制自己的时候，染色体将会互相融合或不能正常地复制。
端粒还表现出防止细胞复制DNA时可能出现的损伤，在这个过程中，复制一个细胞染色体的蛋白质不可能完美无缺，终端若没有端粒垫，大量的细胞分裂后，复制时将会切除必需的基因。
直到20世纪70年代，生物学家才确切地知道了端粒的成分。在许多生物中，因结构不太清楚，使其难以分离，例如，人体细胞正常包括46对染色体，这样每个细胞至少要有92个端粒。
相反，嗜热四膜虫有一个端粒垫，在它的生命周期中的这些点上，它的5个染色体片断成为千分之十的DNA碎片，所有这些碎片的端部很快被端粒酶戴上帽子，结果，一个细胞有20，000多个端粒。
1978年约瑟 · 高尔和埃利泽贝 · 布莱克本发现了染色体两端的构造，端粒是一个遗传续点，DNA反复制的主要序列。
DNA是由分子单位核肽组成，这包括四种不同的核肽，缩写为A、C、G和T。长而复杂的核肽序列包裹成基因，指导细胞怎样去构建蛋白质，但当高尔和布莱克本分离了嗜热四膜虫的端粒时，他们发现四膜虫每一个DNA由比6个核肽TTGGGG链小得多的肽链组成，并复制许多次。
然而研究人员发现其他种类的端粒虽然有类似的结构，但提取的DNA序列和复制的次数因种类而异。例如，人的端粒只有几百条DNA序列TTAGGG的拷贝。1985年布莱克本和格雷德阐述了嗜热四膜虫时，迈开T另一个划时代的步伐。
这两位研究人员发现端粒具有特殊的杂种结构。不像许多酶是一种简单的蛋白质。端粒是伴有RNA片断和DNA分子的几个蛋白质的混合物。RNA序列提供种系端粒DNA复制的模板。研究人员认为，当人为改变嗜热四膜虫端粒酶RNA序列时，这种酶将一个不同的DNA序列置入染色体末端。
从1988年~1989年发现端粒以来，端粒的研究跨入生物学时代。罗伯特 · 莫伊西和他的同事们在实验室解开了人端粒序列的帷幕，一年以后，莫林发现了Hela细胞中的活性端粒酶，Hela细胞是人肿瘤细胞中衍生的永生细胞。
了解人端粒序列，科学家能确切地检测各种人细胞和组织端粒的长度。研究人员近来发现，老年人的端粒比年轻人短得多。
研究人员在他们的试管和陪替氏培养皿中获得了另一个好奇的观察，他们发现人细胞端粒的长度可预示培养细胞将继续分裂多久。
培养的这种细胞制能力受限这是一个古老的概念。1962年伦纳德 · 海弗利克报道了试管中的人细胞在它们进入非分裂阶段，一半复制能力受限制，这称之为衰老。在衰老过程中，细胞改变它的特征，稍微改变它们在生命初期的基因类型，如果你在显微镜下看它们，它们是非常大而扁平的。
虽然很难确定衰老在人体和实验室是否是同一种方式出现，研究人员认为，衰老细胞的累积可预计有关寿命变化的不同。从皮肤的皱纹到心血管疾病，再到记忆丧失。在长寿动物中，衰老似乎起了防癌作用。一些调查人员认为，突变的聚集可从另一方而促进长寿细胞无控制地分裂。
虽然研究人员格雷德很快意识到人端粒缩短和衰老之间的关系，但这并不是首次。1979年，俄国科学家奥洛威利柯夫听了海弗利克的一段演说以后，他思索着染色体末端逐渐修整，可估计多少细胞在分裂。
格雷德认为，这表明端粒缩短最后导致衰老是一种明智的现象，但至今还未被证实。研究人员已简单地证明了两种现象之间的关系，正像白发伴随年龄一样，年龄不是引起白发的原因，端粒的缩短并不引起端粒衰老。
为了解决这个问题，研究人员希望利用端粒酶去加长正常人细胞的端粒，并观察是否延缓衰老，这些只是说说而已，没有掌握端粒的所有成分，是不可能完成这项试验的。
虽然格雷德和布莱克本已发现了编制RNA密码的基因和嗜热四膜虫端粒酶的蛋白部分，但在哺乳动物中末获得成功。格雷德和同事们在科学杂志上报道了他们终于发现了鼠RNA成分和人端粒酶基因，他们继续在寻找蛋白质的组成成分。
在研究人员检测人细胞端粒缩短的作用时，他们获得了一个非常有意义的发现，虽然少数正常人细胞也有制取端粒酶的现象，但人端粒酶似乎是癌细胞生长的基础。
这项观察来自永生细胞的研究。永生细胞避开了海弗利克的限制，在试管中无限地增生。偶尔，少数基因离开正常细胞，逃脱控制，50%复制以后进入衰老，另50%分裂，避开衰老存活下来，或在它们达到生物细胞垂危之前，以一种自杀的形式了结自身。
少数细胞甚至可渡过这个垂危阶段，成为永生细胞，据格雷德说，细胞无限制地分裂，必须依赖端粒做些工作。
近年来证据表明，永生细胞由制取端粒酶的反应基因来保留端粒垫子，达拉斯西南医学中心的研究人员研制了一种检测人端粒酶的敏感试验方法，由此检测了100个来自18例不同人组织的永生细胞，证实其98%有端粒酶的活性。
这些结果解释了研究人员以前在永生细胞中发现了端粒的情况。虽然这种端粒明显比正常细胞中的短，但并不减少每次细胞的分裂。
研究人员很久以来就想研究试管永生细胞和人癌细胞无休止生长之间的关系。许多人把肿瘤细胞和永生细胞相提并论。除永生细胞有端粒酶以外，谢伊和他的同事们发现，101例肿瘤的活检中90%显示有端粒酶的存在。
其他研究也证实了这个发现。特谢斯和日本广岛医学院研究组报道了100例成神经细胞瘤的患者（这是儿童常见的一种癌症），94%以上有端粒酶活性的存在。而且端粒酶的数量是至关重要的。在某些情况下，端粒酶活性低或缺乏，小孩先天缺少端粒酶。相比较，高端粒酶活性显示这种癌症很难治疗。
谢伊认为，测定端粒酶活性，可告诉外科医生是否他们面临更恶性的肿瘤，像乳腺癌，活检端粒酶的总数，可以帮助患者和医生考虑是做乳块切除术，还是乳房切除加化疗。
肿瘤细胞中端粒酶活性的证据，给许多研究人员用抑制这种酶将提供减慢和限制癌症发展的方法，提供了具有很强说服力的论据。
近来，杰龙等研究人员试图在Hela细胞中抑制端粒酶的活性。自从他们获知这种酶RNA成分中的核肽序列以来，科学家创建了对应序列的RNA段，这称之为抗敏感分子。他们推测，在Hela细胞中，它们将和端粒酶RNA恰当地结合，并阻碍这种酶的工作。的确，复制23-28次后，一半多的Hela细胞伴随抗敏感分子进入垂危和死亡。
少数研究人员希望抗敏感途径将发展成抑制端粒酶的有效方法。他们更希望发现或创建也能结合这种酶并容易研制成药品的小分子取代抗敏感分子。
但研究人员告诫说，抑制通过全身的端粒酶，可能并不安全。如果正常细胞要依赖这种酶，治疗将引起像抑制癌细胞一样抑制正常细胞的许多问题。
在正常人组织端粒酶的首次研究中，研究人员，发现，能清楚检测这种酶的组织只有卵巢和睾丸。这并不使研究人员感到意外。这些可推测端粒酶含有提供精卵细胞祖代干细胞的储存器。谢伊解释说，这种干细胞是一种长寿细胞，分化相对频繁，为此，他们必须发现一种在人体许多其他细胞关闭必需的基因后，不断获得端粒酶的方法。
如果那些幼稚细胞是人体必需端粒酶的细胞，端粒酶抑制剂可能是癌症有效的治疗剂。但也有相反的意见认为，这样许多人将被抑制自己摆脱癌症的能力，况且癌症过了生殖期后会趋向死亡。
哈利和其他人的近年工作发现，一些非幼稚细胞具有端粒酶，虽然它的含量比肿瘤细胞和幼稚细胞少得多。
许多简单的研究认为，端粒酶只在恶性细胞中，而不在正常细胞中（非幼稚细胞），这并不完全正确，这也不表明正常细胞和恶性细胞之间没有重要的生物差异。更精确一些，采用一种非常特殊的方法，改变端粒酶的活性只影响恶性细胞，而不影响正常细胞。
非幼稚细胞利用来自更新组织——血液、皮肤、肠道的端粒酶。在这些组织中，机体需不断地为它提供新的细胞，这说明这些组织可能避开细胞分裂的正常控制衍生。
谢伊说，更新组织可能有一个小的干细胞储存器，能断断续续地产生端粒酶，他认为，端粒酶抑制剂既然它能影响这些干细胞，那么就可选择它为癌症治疗剂，这比传统的化疗会杀伤分裂细胞的危险性小得多。
今后在鼠体的研究，将解决端粒酶在正常哺乳动物细胞中的许多重要问题。目前研究人员已获得了鼠端酶RNA中的基因。从鼠胚胎中分离这种酶，可观察动物是否健康出生还是先天缺乏这种酶。
研究人员还打算检测肿瘤生长在能制取这种酶和不能制取这种酶的鼠体中的差异。
如果这些努力提供了战胜癌症的新战略，或能简单地解释细胞在它们老化的阶段中止分裂的问题，研究人员认为，这将是一个有价值的基础研究中的绝妙范例。
随着人们在池塘中发现了这些奇怪的生物——嗜热四膜虫以来，端粒的研究开创了一个新纪元。目前，这个突如其来的发现，正在展示癌症治疗的锦绣前景。
[Science News，1995年11月25日]