一

肝衰病人接受猪肝脏移植，将使他们重获新生的希望。美国北卡罗来纳州德拉姆城杜克大学医学中心的外科医生发现，将病人的循环连通于活的离体猪肝脏，可使病人避免因等待人类供者器官而导致的死亡。这一不寻常的手术可能预示着永久性动物——人类器官移植（叫做异种移植）的回归，“异种”源于希腊词“xenos”，意思是外来的。异种移植的历史可追朔到本世纪初，1905年，一位法国外科医生把一个兔子的几片肾脏移植给了一个小儿；1923年，有人选择了小羊羔作为供者，将它的肾脏移植给了人类。

历史上，最声名狼藉的异种移植实例可能是巴比 · 费（Baby Fae），—个婴儿，出生吋患有严重的先天性心脏病，若不治疗，将于生后1个月内死亡。1984年秋，医生对这例仅2周的婴儿实施了手术，用小拂拂（一种灵长类哺乳动物）的心脏替换了她的心脏。3周后她的免疫系统在与外来器官的战斗中，获得了胜利，巴比 · 费从此离开了她的父母。

绝大多数异种移植的热衷者因巴比 · 费病例而放弃了异种移植这一想法。然而，最近几年，随着研究人员对过去异种移植尝试失败原因的逐渐了解，热衷者又开始热衷起来。目前，研究人员称，他们对人体强烈排斥外来动物器官的原因已有了清楚的解释，并知道如何规避这种毁坏性的过程。

科学家已有办法改变猪的基因，使猪器官更类似于人类器官，从而减少立即排异反应的发生。研究人员还探讨了阻止迟发型器官排异反应的策略。

这些努力已使很多从事异种移植的研究人员确信，他们的梦想可能会成为现实。“对此，我们感到欣慰，但成功之路还很漫长，”美国哈佛大学医学院附属医院的弗里茨 · H · 巴赫（Fritz H. Bach）说。

二

目前在美国波士顿举行的“第三次国际异种移植大会”，与会的科学家、研究人员多达700余人，他们设计出了异种移植的未来之路。促使他们这样做的动机只有一个简单的现实 :人们对移植器官有一个绝对的需求。

据“美国器官共享联合网络”的统计资料表明，仅在美国就有4万人因等待器官移植而长期遭受痛苦，且等待器官移植的人数还在日益稳定地增加。“在美国，每天有8人因器官短缺而死亡，”第三次国际异种移植大会主席巴赫说。

异种移植为器官短缺提供了一种解决办法，但异种移植却面临着诸多难题，这类难题在人一人器官移植均可避免。最严重的障碍是超急性排异反应，这种免疫反应可在几分钟到几小时内通过切断血液供给来杀死健康的动物器官。“移植物发生坏死，”马萨诸塞总医院移植生物学研究中心主任戴维 · H · 萨克斯（David H. Sachs）说。

在过去的异种移植中，外科医生通过使用黑猩猩的器官来避免超急性排异反应，因黑猩猩在遗传上与人类很类似。然而，黑猩猩目前是一种已濒临灭绝的物种，因此，研究人员已转向另一种近似人的动物——狒狒。1992年，美国匹兹堡大学医学中心首位移植外科医生托马斯 · E · 斯塔泽尔（Thomas E. Starzl）进行了异种移植尝试，将狒狒的肝脏移植入2位临终的病人身上，但未获成功。

一些研究人员认为，狒狒不是供者器官的良好来源。饲养这种动物需花费相当长的时间，且其器官通常太小不适于人类使用，或许最重要的是，来源于狒狒的器官可能隐藏着感染因素，对人类造成威胁。很多研究人员认为，异种移植的未来可能寄希望于猪。猪饲养容易，成熟快，繁殖快，一胎可生好多小猪羔，其器官大小与人的相近。因为猪可用食物广泛饲养，所以，为了异种移植的目的使用它们的器官比使用灵长类动物的器官，应较少引起伦理争端，

尽管有这些优势，但猪器官也有一严重缺陷，即，它们可触发超急性排异反应，因为猪血管内皮细胞的表面存有人类所不具有的分子。研究人员将其中的一种特殊糖分子叫做α-gal，它给人类造成最大问题。在人类血液中循环的天然抗体把α-gal分子视为外来入侵者，从而对其发动进攻。

“当血液流经被移植入体内的猪器官时，异种反应性天然抗体就识别猪内皮细胞并与之结合，”巴赫说。这一结合将引起一系列复杂反应，发生在统称为补体的大量血蛋白质中间。这种补体连锁反应最终导致膜攻击性复合物（为一种多蛋白质聚合体）的形成，这种复合物吸附于内皮细胞表面，直接将其杀死，或更常见的是激活它们。

猪内皮细胞被激活后会招致灾难性的后果，巴赫说。密集的内皮细胞一个接一个地发生收缩，导致血管渗漏，再者，被激活的内皮细胞促使血中的蛋白质和血小板形成密集的血凝块，从而阻塞血管，这两种反应使被移植的器官迅速发生缺血坏死。

研究人员首先将猪器官植入其它动物体内，通过耗尽未来受者α-gal抗体库的方法，阻止内皮细胞激活及其激活后所导致的超急性排异反应，然后再将猪器官移植入人体内。

一种方法是，首先用体外猪器官过滤血液，吸净α-gal抗体，然后，回收血液。这项技术除了笨重之外，它耗尽α-gal抗体也只是暂时性的，宿主很快就会制造出新的α-gal抗体。另外，通过所谓的交替途径，有时甚至在无α-gal抗体存在的情况下，亦能发生补体连锁反应。因此，一些研究人员更加关注直接阻止补体激活反应。

在一项研究中，研究人员将大量可溶性分子注入猴的血液中，使之结合于补体蛋白质，并阻止补体蛋白质的激活反应。这种方法能使猪的心脏在灵长类动物体内存活长达6天的时间，约翰斯 · 霍普金斯大学医学院的弗雷德 · 桑菲利波（Fred Sanfilippo）报道。相反，未接受上述处理的猴通常在8小时内排斥猪的心脏。

然而，广泛抑制补体连锁反应可能并不安全。“补体为人体内非常重要的部分，我们很可能必需它才能存活，”巴赫说。

征服超急性排异反应的最有希望的方法可能不是处理受者，而是改变供者器官。研究人员最近已将猪的遗传工程器官移植入灵长类动物体内，目的是避免补体连锁反应。人体器官不易遭受自身补体的攻击，因为抑制补体连锁反应的蛋白质布满于内皮细胞之间。猪内皮具有类似的保护性因素，但它们仅对猪补体有效。

这一认识促使众多的学术机构和生物工程公司将带有人类补体抑制剂指令的基因整合入猪基因群中。波士顿会谈提示，用这些转基因猪所进行的最初试验比研究人员预期的还要成功。

因为研究人员只想检测这些遗传工程猪器官的存活情况，所以，他们或者将离体猪供者心脏连通于灵长类动物的循环，或者在不移除灵长类动物自身器官的情况下植入猪供者心脏。具有人类补体抑制剂一一CD95和DAF的猪心脏能在狒狒体内存活30小时以上，而未加修饰的心脏则仅存活1小时左右，杜克大学医学中心和Nextran生物工程公司的研究人员报道。

最令人振奋的是有关人类DAF猪的数据资料，人类DAF猪由英国剑桥大学和Imutran生物工程公司的科学家联合研制发明的。来源于这类动物的心脏可在猴体内存活5天以上。再者，当研究人员使用大剂量免疫抑制剂时，一些DAF猪的心脏可存活达2个月以上。斯塔泽尔把这一研究结果称做异种移植史上的“里程碑”。

科研人员对猴死后长命的心脏进行检查时发现，它看起来仍完好无缺，英国剑桥大学的戴维 · J · 怀特（David J. White）说。英国的动物法规迫使研究人员在器官排异反应发生前杀死很多猴子，因为药物已使其生病。“超急性排异反应是致命性的，我正式宣告它的结束，”怀特告诉《科学新闻》记者。

三

很多异种移植研究人员对怀特的轻率声明表示怀疑，再者，他们担心，战胜超急性排异反应不是他们工作的终结。

同等重要的破坏性免疫反应——迟发型异种移植排异反应，可在移植后数天后发生。迄今，研究人员还未见到器官长期存活到其应该存活的时间。

目前，研究人员报道，当巨噬细胞和天然杀伤细胞渗入移植的器官时，便发生迟发型异种移植排异反应。这两类免疫细胞对任何外来物体均能作出反应，不管它是病毒还是器官，然后，免疫细胞分泌化学物质，发出化学信号，激活内皮细胞，最终导致器官排异反应。在无补体激活反应（其特征是超急性排异反应）的情况下，迟发型排异反应亦可发生。

因为内皮细胞激活在两种形式的排异反应中均很常见，所以，巴赫及其他研究人员正在探究创造转基因猪的方法，转基因猪的内皮细胞“不理睬”人体的激活信号。巴赫认为，即使细胞被激活，亦有各种方法阻止引起血凝及其它排异反应相关性事件的基因复制。

四

击败迟发型异种移植排异反应的一种特殊方式是，使用强效免疫抑制剂阻止由宿主免疫系统动员起来的细胞。这些药物亦能战胜异种移植的最后障碍，即由叫做T细胞的免疫细胞所驱使的一种迟发型排异反应。这种T细胞反应可于数日或数月后发生，为人——人器官移植的主要障碍。

马萨诸塞总医院的小休 · 奥金克洛斯（Hugh Auchinclos s Jr. ）说，以前研究人员曾希望将来有一天证明T细胞在异种移植中引起的麻烦少于人——人器官移植。这一希望正在逐渐破灭，他解释说，因为越来越多的数据资料表明，这类细胞反应在异种移植（动物——-人器官移植）中甚至更强烈。

尽管免疫抑制剂通常能阻抑T细胞反应，但病人容易遭受癌症和感染的攻击，这同样可引起死亡。因此，研究人员希望训练宿主免疫细胞，使它们接受移植物。

“创造耐受性，使人体耐受移植物，足我们必须作的事情。如何做是个难题，很多人认为是不可能的。我认为，能！”斯塔泽尔说。

斯塔泽尔的乐观态度源于下列事实：一些人接受了人类器官，并在几年后成功地戒断了免疫抑制剂。当移植的是实质性器官吋，斯塔泽尔说，来源于供者的未成熟的免疫细胞无意识地继续它们的旅程。这些细胞扩散到宿主体内各处并成熟，斯塔泽尔认为，这一过程有助于诱导耐受性。“当你移植一个器官时，仿佛就像你意外地移植了骨髓一样，”他说。

研究人员目前正在不断努力以取得使人術产生耐受性的谨慎的策略。一种方法涉及到用源自器官供者的免疫系统的细胞改善受者的免疫系统。由马萨诸塞总医院和波士顿生物移植公司联合组成时研究小组完成了各项试验，研究人员将猪骨髓移植入猴体内。

在移植后，应用免疫抑制剂，连续1个月，猪骨髓可在猴体内存活300天以上。因为骨髓是免疫细胞的诞生地，所以接受移植的猴子拥有部分猪、部分猴的免疫系统。结果，这些猴子的免疫细胞不把猪细胞视为外来物体，萨克斯报道说。他希望将来有一天科学家采用这一策略，安全地将访器官移植给猴，最终移植给人。

Ximerex公司总裁威廉 · E · 贝肖尔纳（william E. Be schorner）介绍了一种诱导耐受性的策略，如果获得成功，将降低器官受者的压力。贝尔纳建议，研究人员应从预期器官受者身上获取白细胞，并将它们注入发育中的猪胎儿体内。

在胎儿发育期间，猪教会其免疫细胞不要把自身组织视为外来物质。贝肖尔纳确立了这样一种假说，即，如果被移植的人类免疫细胞与猪细胞一起培育，则研究人员就可从猪羔那里获得猪耐受性的人类免疫细胞，然后将它们重新注入病人体内，这些细胞可抑制未受培育的人类细胞的正常免疫反应，他说。

奥金克洛斯把贝肖尔纳的假说看作“成功可能性不大的冒险尝试”，但值得追随，他特别提到，“抑制性”免疫细胞的思想最近又盛行起来。

五

因为细胞移植面临超急性排异反应的风险低于完整的器官移植，所以，目前已有几个研究小组试图尝试细胞异种移植。

匹兹堡大学和加利福尼亚大学的研究人员正在为用源于狒狒骨髓的细胞重建被艾滋病摧毁的免疫系统做最后准备。艾滋病病毒不感染狒狒的免疫细胞。

瑞典研究人员在免疫抑制剂的帮助下，已将猪胰岛细胞移植给人类糖尿病病人。科学家们想观测一下猪胰岛在人体内的健康状况，胰岛已存活数月，并分泌胰岛素，这类胰岛素的某种效应将“欺骗”病人的糖尿病。

一些神经衰退病征，特别是亨廷顿舞蹈病和帕金森氏病，可采用下列试验性治疗法 :将人类胎儿细胞移植入大脑中，但获得这类组织相当困难，且存在伦理争端，这促使了一些研究人员试用猪胎儿细胞。异种移植治疗帕金森氏病目前正在进行中，未来几个月将有几例亨廷顿舞蹈病病人接受这种异种移植。

越来越多的研究人员期望移植外科医生在病人等待人类器官期间，使用动物器官作为过渡性移植物。除了杜克大学用Nextran公司的猪肝脏所做的这类试验外，其他医生还准备把狒狒的心脏暂时移植给小儿。

目前，移植科学家争论最激烈的问题是，何时猪或狒狒可提供“目的地”器官，从而永久性地替代衰竭的心脏、肾脏、肝脏和其它器官。怀特认为，转基因猪的成功揭示，在一两年内用几例人类病人进行试验是可行的。

奥金克洛斯告诉《科学新闻》记者，他为转基因猪器官的成功感到高兴，同时也向怀特的乐观主义提出了挑战。他认为，研究人员必须证实某种动物器官至少具有一年的存活期（在耐受性药物治疗的帮助下），然后才能移植给人类。他说，怀特的试验依赖于不可接受的药物剂量。

“如果给予致死剂量的免疫抑制剂，则异种移植物会存活，我认为这一结果不适于临床异种移植，”奥金克洛斯说。

研究人员警告，目前尚不能确定用转基因猪的心脏进行异种移植时该供者心脏的功能状况，因为猴自身的心脏在试验中未被移除。

目前，研究人员对是迅速进行人类临床异种移植试验，还是应谨慎行事，尚存争议。可能发生的最糟糕事情是公众不赞成将转基因猪的器官迅速用于人类移植，这可能会使异种移植领域的研究遭遇挫折。

异种移植可使一些研究人员陷入临床困境。“一些人乐观地认为，可望在1~3年内将动物器官永久性地移植入人体内，我不赞同这一看法，”哥伦比亚大学的罗伯特 · E · 米切勒（Robert E. Michler）说。

[Science News，1995年11月4日]