提要：人的patched基因突变引起遗传性皮肤癌，并可能是散发性皮肤癌的病因，该基因首次在果蝇发育途径中被鉴定。

人类所有癌中最常见的是皮肤基底细胞癌，仅在美国每年约有75万人罹患此癌症。今年6月中旬有两个研究组报道他们发现了该癌症的病因。这两个研究组是斯坦福大学医学院的斯科特研究组和耶鲁大学医学院的贝尔研究组。他们鉴定了一种罕见的遗传病：戈林氏综合症，或称为基底细胞痣综合症的缺陷基因。该症发病率为1/100，000，患者并易感发育异常以及各种癌症，尤其是皮肤基底细胞癌。研究者发现该缺陷基因原来就是首次在果蝇中被鉴定的patched基因。果蝇是分子遗传学的重要实验材料，它世代繁殖快，基因突变多，常用来研究进化发育。果蝇的patched基因调控果蝇的发育途径，决定果蝇胚胎形成各种不同的组织。戈林氏综合症的致病基因也称为patched基因。后来这两个研究组都发现在许多常见的明显是非遗传性皮肤基底细胞癌中也有patched基因突变。6月14日《科学》杂志上发表了斯科特研究组的工作，6月14日的《细胞》杂志上发表了贝尔研究组的工作，将这两个工作结果放在一起表明了致病基因patched是一个新发现的肿瘤抑制基因，它的丢失或失活会引起癌细胞的过度生长。因为发育基因调控细胞的生长与分化，故其在癌症中起重要作用，patched途径上另外2个基因称为GLI和Wnt1突变时也会导致癌症，但非皮肤基底细胞癌。由于科学家对果蝇patched的了解比较透彻，故癌症研究者期望patched基因能更好地解释皮肤基底细胞癌是如何发展的，以促使对该癌症更好的治疗方法出台。科学家指出，这项新的研究工作是果蝇研究工作影响人类生物学的极好的例子。这两个研究组从两个相反的方向得到了相同的发现。斯科特研究组从研究果蝇出发，而贝尔研究组从研究戈林氏综合症出发。

斯科特是一位果蝇遗传学家，当他在1989年领导研究组首次克隆了果蝇的patched基因时，他根本没有想到过癌。他当时正在研究patched基因与所谓“patterning”基因是如何作用的。“patterning”基因包括已研究得很透彻的hedgehog基因。这项研究的目的是决定果蝇中细胞在完全形成成虫时是如何定位的，以及变成什么结构部分。不久，斯科特研究组获悉人和其他哺乳类动物有他们自己的patched、hedgehog译本，并发现了与这些译本相互作用的其他基因。1994年，他们在小鼠中探测到patched基因，用该基因做探针克隆了人的patched基因。通过基因作图测定出patched基因定位于9号染色体长臂，遗传连锁表明该位置与基底细胞痣综合症基因非常相近。同时，斯科特研究组与旧金山加州大学的皮肤病学家爱泼斯坦通力合作来确定爱泼斯坦已捜寻良久的皮肤癌基因是否就是patched基因。但这项工作的难度比预料的要大。当他们开始搜寻这种皮肤癌家族中的突变patched基因时，他们没有找到基因之间有什么大的差别。他们回忆说 :“这是一个令人沮丧的结果”。但是后来他们终于在一例散发性皮肤基底癌中发现了有单个碱基差异的基因。该患者并无戈林氏综合症，但体内正常细胞无此突变。他们说：“这是我们找到所要基因的最初迹象”。自今年3月份起，斯科特研究组在皮肤癌家族中已发现了2个突变，包括一个patched突变，该突变丢失了15个碱基对，这是在一个少女身上发现的，她显然是在其患有戈林氏综合症的广大家族中第一个罹患此症者。她也是第1个发生patched基因突变者，这就导致研究者论断该病起源于双亲之一的种系中，也说明patched基因是戈林氏综合症真正的致病基因。

贝尔则是一位癌症遗传学家。他的研究组从癌症本身作为出发点，用较为传统的方法发现了致病基因。他们的起点逛基因作图时所发现的戈林氏综合症缺陷S因所在的染色体区域。他们搜索有关基因的区域，然后观察这些基因在戈林氏综合症病人身上是否突变。这样，他（门也逼近了patched基因。贝尔与其同工作者在6个戈林氏综合症患者以及2个散发性肿瘤患者中发现有patched基因突变。贝尔与斯科特都特别提到戈林氏综合症病人不仅患有高危险率的皮肤癌，而且患发育异常，如颌囊肿、大头、异常肋骨、脊桂侧凸、神经管缺陷以及各种各样因patched基因突变而引起的肿瘤。

patched基因突变引起发育异常和癌症的真正生物化学机制是必须解决的另一个问题。关于这个问题，果蝇的研究工作提供了某些线索。例如，hedgehog基因产生的蛋白质启动了一连串事件，最终打开了若干基因或加速了若干基因的运转，patched基因也是其中之一。patched蛋白的形成直到Hedgehog信号传达中断为止，该信号从细胞膜传达到细胞核；而patched蛋白则靠关闭Hedgehog蛋白所打开的基因来控制信号传达系统。当patched基因功能不正确时，受hedgehog激发的基因会出现异常的活性，即可能促使细胞不断增生而不是分化。以前有工作提示与hedgehog途径有关的基因若机能失常便会导致癌症。小鼠的Wnt1基因是果蝇Wingtess基因的副本，Wingtess基因编码的蛋白质在靶细胞中激发Hedqehog蛋白的产生。小鼠Wnt1基因过分活化会引起乳房肿瘤。有人发现人类的癌基因GLI引起罕见的人脑部肿瘤，该基因是果蝇culbitus interrupus（ci）基因的副本。该基因的编码一个转录因子，转录因子是一种蛋白质，有开、关基因的功能。ci基因也与hedgehog基因以及patched基因相互作用。起初ci基因在果蝇发育途径中的作用尚不清楚，现在巴斯勒的工作已帮助解释了它的功能。他们造成果蝇某些细胞含有ci基因突变型，发现ci蛋白在Hedgehog蛋白与patched蛋白之间充当关键的中介物。Hedgehog蛋白导致ci蛋白量的增加，ci蛋白依次使正常时被Hedgehog蛋白激活的基因表达速度加快。相反地，patched蛋白造成ci蛋白量下降，而使正常时被Hedgehog蛋白激活的基因关闭。

以上所述的各种事件如何引起癌症尚不清楚，但因为这些现象颇为明显，故研究者期望现在就能挑选出可能的靶子以供各种癌症治疗的需要。

研究者告诫道，这些新进展仍不能使研究者完全厂解Hedgehog途径是如何起作用的，但是有人预言这些与癌相联系的新信息将会像洪水一样推动整个生物化学的发展。

[Science，1996年6月14日］