试想，如果癌症能够以类似于糖尿病的方式得到治疗，那么，每日注射一剂人体蛋白质将可阻止肿瘤的生长和扩散。很多医生认为这一希望不大。传统观点认为，患者必须接受治疗，癌症必须切除。目前，美国哈佛大学医学院的研究人员已经识别出了一种人类蛋白质，这种蛋白质能阻止肿瘤的生长。这种思想很快风行起来，因为不像传统的癌症治疗，这种治疗不会损伤人体健康组织。

被确诊为癌症的人知道其寿命的变化莫测性。对于多数癌症患者来说，他们最大的恐惧是，在肿瘤被切除后几年内发生继发性肿瘤。迄今为止，甚至连专家都不明白是什么因素支配肿瘤的生长速度，更不必说是什么因素使继发性肿瘤突然出现了。现在，研究人员认为，答案可能在于血管形成，这一过程允许新的血管形式产生。

不能长出新血管的肿瘤将不会长得很大，其大小不会超过豌豆，是否形成新血管取决于化学“刺激剂”（即，生长因子）和“抑制剂”之间的精细平衡，“刺激剂”和“抑制剂”两者均是由肿瘤细胞本身产生的。“血管形成有点像驾驶一辆汽车”，美国哈佛大学医学院的朱达 · 福克曼（Judah Folkman）说，“如果你把加速器看作刺激剂，把刹车看作抑制剂……则猛力踩住刹车（抑制剂）将停止新血管生长。”

任何肿瘤都是各种不同细胞的组合——一些细胞产生刺激剂，另一些细胞则产生抑制剂。如果两者处于平衡状态，则肿瘤将保持冬眠状态，既不生长也不缩小。如果打破平衡，产生更多的刺激剂，则将形成新血管，肿瘤将“醒来”，并开始生长、扩散。这已被科学家认识多年，但至今尚无人发现是什么因素触发了这一失衡。“如果我们能识别出失衡是怎样发生或为什么发生，那么我们就可找出干涉血管形成的方式，”福克曼说，“它可能是天然产生的某种东西，使用它将停止肿瘤扩散。”近几年的研究使这种可能性更接近现实，

一、有希望的Angiostatin

而今，福克曼研究小组已识别出了一种继发性的天然产生的血管形成抑制剂——Angiostatin，Angiostatin通常为血凝蛋白的一种碎片。“我们把Angiostatin加入装满血管壁细胞的瓶中，发现Angiostatin可使这类细胞增殖，”福克曼说。不像Thrombospondin具有多种生物功能，Angiostatin似乎只起一种作用，这使它更可能成为一种有用的药物。

既然Angiostatin能阻止血管生长，那么它是否也能阻止癌症生长呢？为了找到答案，研究小组对患肺癌的小鼠进行了Angiostatin试验，结果是，小鼠的肿瘤停止了生长。“我们每天给小鼠注射I剂Angiostatin，其剂量相当于糖尿病患者的胰岛素注射量，肿瘤得到了控制—阻止了病情进一步进展、恶化。”福克曼说。

为了确信这种功效是由Angiostatin产生的，福克曼研究小组设计了一系列有创意的试验。他们获得制造Angiostatin的基因，并将其插入动物肿瘤细胞中，然后将其种植在小鼠体内。他们发现，发生于插入这种基因的细胞的肿瘤产生高于正常量的Angiostatin。

“这些肿瘤的最终结局更像生长缓慢的疣，而不像恶性肿瘤，”福克曼说，“3个月后，小鼠仍强健地活着，这相当于人类活6年左右。”

Angiostatin有望用于治疗人类癌症，目前人们很难从血凝蛋白中提取Angiostatin。福克曼认为，用3升血浆和1周的时间仅能生产出150 mg Angiostatin，而试验用的小鼠每天就需要1 mg，“我们正在努力开发生产Angiostatin的其它方法，”他说。一种想法是，将血管形成基因插入细菌中，让这种细菌产生蛋白质，但迄今为止，研究人员还未开展这项工作，“我们试着使用大肠杆菌，但这种细菌不能使蛋白质适当地降解，”福克曼说。

研究人员在解决这一问题方面，可能要作出更大努力，因为血管形成抑制剂具有极强的针对性和选择性。这种选择性的原因很简单，福克曼说，“所有的人类细胞都经历一个恒定的更新周期，健康毛细血管完成整个更新周期需要约1000天的时间，而肿瘤毛细血管细胞则仅需5天的时间。”血管形成抑制剂仅对分裂中的细胞起作用。因此，这些药物对分裂极缓慢的细胞将不发挥作用，“健康的正常血管将保持完整，而肿瘤血管的生长被阻止，”福克曼说。

血管形成抑制剂似乎还具有许多其他惊人的优点。美国波士顿城一癌症研究所的贝弗利 · 泰克尔（Beverly Teicher）最近进行了动物试验，她发现，当放疗与血管形成抑制剂联合应用时，对肿瘤更有效。这完全出乎我们的预料，她说。在氧存在的情况下，可产生摧毁细胞的毒性游离基，这会使放疗更有效。“我们预料，如果我们使用血管形成抑制剂来阻止新血管形成，我们就会减低肿瘤的血流和氧，而这将使放疗疗效减弱，”她解释说。当泰克尔发现相反的情况发生时，她不得不重新考虑这种想法。

“有关血管形成的各种预言均被证实是错误的，”福克曼说，“我们必须重构我们的理论，每当我们做一项试验时，我们都应提出一种新假说。”对泰克尔研究结果似乎合理的解释是，血管形成抑制剂摧毁了容易渗漏的不成熟的肿瘤毛细血管，但却使更成熟的血管保持完整。结果是，仅有很少的液体漏入周围组织，肿瘤内压下降。这将促使存活的血管开放，允许更多的血液和氧进入组织。

泰克尔认为，这一理论还可用来解释为什么化疗与血管形成抑制剂联合应用时更有效。“如果中心血管开放，则将有更多的药物通过并被吸收，”她说。去年，泰克尔采用血管形成抑制剂和细胞毒性药物联合应用的方案治疗小鼠肺癌时，她惊异地发现，几乎一半的小鼠被治愈?一年后，这些小鼠仍很健康，这相当于人类活40年左右·

上述研究结果提示，血管形成抑制剂在治疗人类癌症方面很有前途。泰克尔对血管形成抑制剂是否可替代传统的化疗持怀疑态度，福克曼的试验表明，缺乏新血管对肿瘤来说将是致命性的，这意味着，肿瘤将停留在较小状态。福克曼通过下列肿瘤试验方法证实了这一点：将黑色素瘤细胞的小克隆与大剂量血管形成抑制剂一起注入动物肺中。几个月后肿瘤布满了动物的肺，尽管如此，肺仍无新血管形成。“肿瘤生长到一定大小便停止生长，”福克曼说，“但这些动物最终还是-死掉了，因为在肺完全布满肿瘤之前，肿瘤已‘怀胎’了。”这提示，血管形成抑制剂不能阻止继发性肿瘤的形成。

福克曼发现，当存在肿瘤时，血流中的Angiostatin倾向于増多，当肿瘤被切除时，Angiostatin则消失。研究人员特别注意到，外科手术后，继发性肿瘤通常迅速出现，这种情况的发生是因为肿瘤的切除改变了抑制剂和刺激剂之间的平衡。这些现象提示，一些原发性肿瘤可“泵出”抑制剂，从而阻止继发性肿瘤的形成，但福克曼毫不犹豫地指出，这不能证明作为癌症治疗措施的外科手术无效。“仅一些肿瘤产生抑制剂，”他说。

二、成功还是失败？

研究人员需付出艰辛的努力才能了解血管抑制剂和刺激剂的平衡失调影响肿瘤生长和扩散的机制。即使研究人员的努力停止了血管形成，但成功还是失败还很难预测，一种方法是检测可作为抑制剂而发挥作用的各种制剂。“几年前，试验研究表明，有很多制剂都有阻止新血管生长的作用，为此，我们很兴奋，”华盛顿特区美国国家癌症研究所的高级研究人员詹姆斯 · 普拉达（James Pluda）说，但当进行临床试验时，这些物质很令人失望。研究人员正面临这类制剂的下一项挑战。

一种有希望的制剂是白细胞介素2——一种化学信使，其正常功能是触发免疫系统的白细胞抵抗感染。另一有希望的制剂是反应停，两年前，哈佛大学医学院的鲍勃 · 达马托（Bob D' Amato）证实，它能停止血管生长。30年前，反应停因孕妇服用其以治疗晨吐后生出肢体畸形的婴儿而闻名。目前，它作为一种血管形成抑制剂正在接受试验。“我们还不十分清楚反应停的作用机制，但动物研究已使我们很受鼓舞，我们即将开始首批临床试验，”普拉达说。

最近，遏制肿瘤血管生长的研究取得了突破性的进展。肿瘤学家不是试图找出能抑制特殊生长因子（这种特殊生长因子刺激新血管形成）的物质，而是开始考虑他们想获得什么。“我们正在尝试设计能对付血管形成最终产物的策略，”普拉达说，“我们想找出针对血管本身的方法。”

一种想法是，使用抗体阻滞某类受体，这类受体帮助指导组织周围的血管生长。迄今，科学家在生长期血管的细胞上至少识别出两种这类受体，他们认为，这类受体将成为上述策略的理想目标。“Endoglin”和“Integrin”受体通过结合于周围组织的分子而发挥作用，如果它们被抗体阻滞，则血管应停止生长。

如果以阻止血管生长的这些新方法为指导而进行的试验获得成功，则人们一定会发现血管形成过程中更加复杂的东西。同时，福克曼正在仔细考虑另一未预料到的结果。几个月前，福克曼研究小组使一只新出生小鼠的背部长了一个肿瘤，并用血管形成抑制剂治疗这个肿瘤。“我们预测这种治疗将阻止小鼠尾巴的生长，因为小鼠尾巴需要新血管才能生长，但8周后尾巴却完完全全地长了出来，并且肿瘤也消失了。”福克曼说，“对此做出解释的第一位研究小组成员，我将给予奖励。”

[New Science，1996年3月2日]