（华东理工大学）
现代精细化工发展趋势
精细化工是精细化学工程的简称，特指对功能和性能有着全面要求的精细化学品的设计、创新、研究开发、制造及应用。在工业上，精细化学品以其类多、量少、利润高、加工复杂、技术密集而成为各国工业，特别是化学工业发展竞争的热点，化学工业及化学品的精细化率的高低直接反映着一个国家的现代化程度。在社会进步与消费上，精细化工为大众提供了化学合成的医药、农药、染料、香料、助剂等各类产品，对人民生活水平与质量的提高有着举足轻重的作用。精细化学品的创新能力、制造技术、加工与应用水平是衡量一个国家精细化工发展水平的三个重要方面。随着世界经济、贸易一体化进程的加剧、模仿的余地越来越小，创新能力愈显得更加重要。自可称为精细化工鼻祖的诺贝尔、柏琴等开始，精细化工以应用为导向正向众多的产业与领域渗透。近年来，功能上向材料技术、生物技术的延伸正成为精细化学品创新开发的新方向，性能上追求高效、专一，与环境相容正成为其发展中的大趋势。
非传统的生物特异性染料与农药是近年来国际精细化学品界关注的前沿热点，它的学科基础是应用有机化学，它的核心问题是构效关系与分子设计、合成技术与加工应用。下面简述有关内容。
生物特异性染料
100多年来，染料从柏琴（PERKIN）的苯胺紫开始，经过纺织染料，到非线性光学染料，经过了漫长道路，并逐渐走向成熟。除了用于装饰、标识用的各类传统的染料和颜料以外，人们亦关心由此衍生的高商业利润的具有光电活性的染料，如激光染料，信息和储存用染料，太阳能转换用染料，但却未对具有高技术特征的光生物活性的染料予以足够重视。由于早期有机合成化学的发展主要依赖于染料化学的进步，所以染料往往成了新的合成化学发展的原始推动力。如人们从发展偶氮红染料的杀菌活性而导致了抗炎类磺酰胺药的发现，开辟了药物合成化学时代。又如人们从三芳甲烷类染料具有的微弱杀虫活性出发，而发现了DDT，为人类的卫生保健和粮食增产作出了贡献，开辟了农药合成化学时代。
可见，早期染料和颜料，除了用于纺织外，人们已很关心此类结构可能具有的生理活性。然而，由于光电科学的飞速发展，以及天然产物化学、现代合成化学的发展，人们似乎淡忘了染料早期对农药和医药的贡献。但是近几年一个新的领域正在悄然迅速崛起：光敏生物活性染料的研究与应用，并由此逐步促进光敏医药学和光敏农药学的最终形成。它不同于一般早期人们仅依赖化学品（农药和医药）调控生命过程，而是通过光及染料两者来调控生命过程，即这种染料往往在光存在下才表现出生理活性。
例如，人们早已发现植物生长的光形态建成就是由于连吡咯类植物色素的存在而控制植物的生长、抑制，因面对其光互变形式所导致植物生长与抑制模式的理解、模拟都可在未来产生巨大经济效益。
光敏生物活性染料已逐步被用作光敏杀菌剂、杀虫剂，用于皮肤病治疗、抗癌、抗艾滋病等，以及用作核酸结构研究的探针。由于与生物体，特别是嵌入DNA作用的化合物结构上大π共轭、平面性、刚性的要求，所以在天然界发现的化合物大多为天然色素（染料）。因而设计、合成性能或结构类似的化合物成为人们关注的热点。各式各样的该类染料，其作用机理无非以下四种：1）光敏氧化类；2）DNA嵌入类；3）DNA键合类；4）切断类。除第一类外，第二至第四类染料对DNA嵌入作用是其发挥生物活性的最基本、最主要，也是最初的步骤。目前正在研究以及已经获得专利的该类染料几乎全是荧光有机染料。
1）光敏氧化类：此类染料在光存在下变成激发态或三线态染料分子，从而，a）能催化分子氧从电子三重态转化为单线态，此受激的单线态氧相当于一种过氧化剂，从而破坏它所接触的生物组织，使之形成氧化产物，从而表现出生物活性。而敏化剂染料分子回归基态，可继续催化后继反应；b）或直接与生物分子反应，使后者发生氢原子转移生成自由基离子，随后在氧存在下形成氧化产物，而染料分子回归基态。如将其用作农药。具有以下特殊优点 :对哺乳动物危害极低，在自然界中易迅速降解，不会对水源造成污染，不会通过食物链的传递而富集。
如已商品化（农药）赤藓红B能有效地对家蝇、火蚁、象鼻虫、蚊子、蝴蝶、夜盗虫等害虫起作用。小区试验表明 :其在水中浓度为8 PPM时，可杀死95%左右的幼蚁、类似的吖啶红、玫瑰红亦显示了药效。三噻吩、聚炔类及吡咯类化合物亦有很好的杀虫效果。此外，天然色素金丝桃素，尾胞素亦具有类似作用。
2）DNA嵌入类 :某些平面刚性共轭的染料。即荧光染料，能在暗光下嵌入到DNA的双链碱基对间，从而改变其局部构型且显示生物活性，起到杀菌作用（农药、医药）。通常DNA中处于纵轴垂直的平面内，每转螺旋长度34?，有10个碱基付。上下临近碱基对间为3 · 4?，相互保持36o角旋转，如二氨基吖啶能推开这一间隔，成12o角左右螺旋，嵌入其间，类似的还有用于诱导突变的二氨基吖啶，DNA染色用的吖啶橙，防治疟疾的氯喹，防治锥虫及DNA染色的溴化乙铵，泌尿系统杀菌的萘啶酮酸，染料HOECHST33258、 2808，防治白血病的色素柔毛菌素等。
3）DNA反应类 :某些荧光染料或色素，能在暗光下嵌入DNA内，并在光照下与其发生反应形成共价键，从而抑制DNA的合成。而显示出生物活性（用作农药、医药）。结构有染料呋喃香豆素类，N-2-乙酰氨基芴及色素丝裂霉素C等。该类化合物可在农药中用作昆虫不育剂、医药中的光敏皮肤药、抗癌药等，典型的代表是呋喃香豆素类各种同分异构体。如呋喃香豆素类的当归根素能在使黑色燕尾蝶幼虫的繁殖率和生长速度下降，该类化合物的另一重大商业作用，即用作白癜风、牛皮癣、各种皮肤疹的光敏治疗。作用过程是 :呋喃香豆素先在暗光下嵌入DNA的胸腺嘧啶碱基对间，随后在光照下，其处于呋喃环或呋喃环的C=C双键与胸腺嘧啶发生“2+2”的光环构反应，形成与DNA单链的单官能团加成物，从而治疗白癜风，抗增生等。但如果两个双键同时与DNA不同链上的胸腺嘧啶碱基对结合生成双官能团加成物（交链物）则会产生红肿、水泡等副作用，因而人们设计了三种方法 :a）构型不匹配的非线性同类物；b）具有空间阻隘基团的同类物 :c）一个双键被芳香环所封闭的同类物。但尽管如此，仍有少量交链存在。此外，呋喃香豆素与DNA的键合能力使之成为重要的核酸结构研究探针。
4）DNA切断剂 :某些染料与DNA接触后，能够在光敏下，a）形成自由基；b）或通过分子电子间转移，使后者选择性断裂，从而为基因治疗和癌症的治疗提供了工具。如该类化合物能同时具有对DNA嵌入作用，效果则更明显。如1，8-萘酰亚胺类化台物类抗癌药物是通过嵌入、切断连续作用而产生生物活性。此外，人们发现临床上的大多数抗肿瘤抗菌素均是通过对DNA的嵌入并使DNA发生化学断裂两种方式实施治疗的、因而人们设计了具有DNA嵌入切断双重功能的新顺铂抗癌药等。
生物特异性农药
现代农为已进入超高效、低毒、低公害的时代，与环境相容将成为大众的共识。每亩仅用几克的磺酰脲类除草剂和昆虫生长调节剂就是典型的例子。考虑到通常发展中国家杀虫剂用量较大，且杀虫剂的副作用对人畜的危害远甚于杀菌剂与除草剂，所以昆虫生长调节剂在科学技术上的进步尤其引人注目。
本世纪40年代，出现了第一代有机化学合成的杀虫剂、瑞士推出的强力杀虫剂DDT，德国研制的有机磷杀虫剂，拉开了现代杀虫剂化学工业的序幕。
以后的几十年里，随着有机合成化学的新进展，杀虫剂化学以及与之相联系的毒理学也得到了迅速的发展，相继出现了氨基甲酸酯和拟除虫菊酯等两类杀虫剂——也就是我们现在所谓的第二代杀虫剂。
这些杀虫剂作用显著，在历史上都曾是一些卓有成效的杀虫剂，至今全世界特别是发展中国家仍在大量地使用着它们。但因其是昆虫神经毒剂，长期频繁使用的后果是负面效应的出现。1962年，美国作家卡尔逊（Rachel Carson）在《寂静的春天》中第一次明确指出了应用杀虫药剂所带来的污染环境、破坏生态平衡及影响人畜安全不良等副作用。除此以外，人们还注意到杀虫剂在给农业生产带来很高收益的同时，也带来了抗性风险，我国的棉铃虫危害大暴发，就是源于这些因素。这使得新型作用机制的高效、低毒杀虫剂的创制变得迫在眉睫。
70年代末80年代初，荷兰、日本、美国的研究者分别发现了苯甲酰脲类、噻嗪酮类、二芳酰肼类杀虫剂。这类新型的杀虫剂，以昆虫的生长发育的生理特征作为攻击靶点而达到对昆虫进行生物调节的目的，今天我们称之为昆虫生长调节剂（Insect Growth Regulator，简称IGR）。昆虫牛长调节剂的出现，开辟了超高效、无公害农药的新研究领域。
迄今，这类新型的昆虫生长调节剂已经开始在全球范围内得到了广泛关注与应用，并越来越引起人们的重视。
纵观昆虫生长调节剂发展的历史，昆虫生长调节剂不是昆虫激素，它的研究遵循这样一个轨迹——首先是发现昆虫自身的生长激素并努力探知其结构。然后在此基础之上进一步地模拟出与之具有类似结构、有较强生物活性的先导化合物，井由此开发出结构简单、易于大规模1业制备的昆虫生长调节剂。
1）保幼激素类模拟物
早在1930年，Wiggleswoth就证实了保幼激素（JH）的存在。1956年Willianms发现在Cecropia天蚕蛾的腹部组织内含有大量的保幼激素，这样就使得提取有了可能。其后Roller（1967）、Meyer（1968）相继发现了三种保幼激素JHⅠ、JHⅡ、JHⅢ。Schmialek（1961）、Bowers（1966）分别发现了另外两种天然保幼激素法呢醇（famesol）和Juvabione。
大约从1965年开始，大量的合成保幼激素类似物（JHA）出现。当时，主要是把它们作为杀虫药剂加以应用，这一方面的研究甚多，并卓有成效。但由于当时得到的这些用作昆虫生长调节剂的保幼激素类似物稳定性相对较差，在实际应用中受到一定的限制。为了得到药效更好、稳定性更强的模拟物，人们运用生物等电子排列原理对保幼激素类似物的结构进行大幅度的修饰，引入芳环及卤素原子。
在这一领域最新的研究中，日本最近已研制新一类的具有保幼激素活性的化学结构，即哒嗪酮类的昆虫生长调节剂，它显示出很高的保幼激素活性，且与现有的保幼激素在特性上有相当的不同，其中具有代表性的昆虫生长调节剂主要有NC-170和NC-184。
2）蜕皮激素类模拟物
在昆虫生长调节激素中，除了上述的保幼激素，另一个更为重要的昆虫生长激素为蜕皮激素（Ecdysone）。研究表明，作为昆虫生长激素之一的蜕皮素可破坏昆虫由N-乙酰基氨基葡萄糖合成几丁质的过程，从而在昆虫蜕变时破坏表皮膜的形成。
与保幼激素领域的研究相似，蜕皮激素的研究也是始于天然蜕皮激素的发现和分离。遗憾的是，从1954年Butenandt等人发现蜕皮素及其他由生物中分离的结构类似物——植物蜕皮激素（Phytoecdysone）以来，夭然甾体结构的、有蜕皮激素活性的昆虫生长调节剂先导化合物的研究曾历经了数十年而未得到正式的使用。
原因在于作为昆虫变态激素之一的蜕皮激素虽在昆虫体外和注射于体内的实验中活性显著，而施于昆虫的表皮却很难发挥效力，口服液果亦差。基于下述两个主要原因，使它们都未得到实际的应用：其一，因为它们的化学合成非常困难，而从植物原料中分离又同样具有很大的难度，致使它们的价格非常昂贵；其二，尽管这些药剂在注入昆虫幼虫的血啉巴时能强烈地破坏昆虫的蜕皮过程，但因水溶性太强而不易渗入昆虫角质膜。八年代末，英国学者研制出了结构迥异的非甾体的二芳酰肼类化合物，其具有与蜕皮激素类似或更强的生物活性，可使昆虫变态时，头部蜕皮不完全而覆盖昆虫的取食器，导致抗性害虫，如菜青虫等抑食而亡，从而得到广泛作用。典型的代表有RH-5849、RH-5992。
3）几丁质（甲壳素）合成抑制剂
70年代初，荷兰Philips-Duphar公司在除草剂新品开发研究的过程中，试图通过已有的两种比较好的除草剂——敌草睛和敌草隆的拼接来合成一类新的除草剂。后来发现此类化合物没有除草活性，但其中DU-19111却能够影响昆虫几丁质的合成和沉积。在对幼虫使用该药剂时，昆虫幼虫不受伤害，而在昆虫蜕皮阶段致使昆虫不能蜕皮而死亡，它们的作用机制非常类似于体外活性很强的多氧霉素、酰霉素等天然化合物，但效果更好。这个重大发现揭开了苯甲酰脲类昆虫生长调节剂的新纪元，在随后的近二十年中人们对具有相似结构的一些化合物进行了深入的研究，同时也以此为母体结构合成了一系列具有较强昆虫生长调节作用的大量化合物。