20年前，当史图尔特 · 施利柏（Stuart Schreiber）28岁时，他获得了合成美洲大蠊性诱剂Periplanon-b自然形态第一位化学家的殊荣。施利柏说，他所以对这种性诱剂感兴趣，是由于它分子结构上的几何图形美。在耶鲁大学实验室合成了这种性诱剂分子后，他判断还能继续完成显而易见的试验，于是他搬到化学大厦的底层继续工作。
“我有一本鉴別各种蟑螂的图谱，”他解释道，“但我不会区别雌雄。书上说，蟑螂腿上有标志可区别雌雄，但我从未干过。我找到一些美洲大蠊，——大个儿的蟑螂，——不知其是雌是雄。但只有雄蟑螂才对美洲大蠊性诱剂起反应。太激动人心了：只要用极微量的材料——10-12克的美洲大蠊性诱剂，喷到空中，就有一半蟑螂会轻拍翅膀站立起来。这就让你知道，哪些蟑螂是雄的。”对施利柏成功地合成大蠊性诱剂的新闻报道，绝非过誉。《绅士》（Esquire）杂志为他致力于蟑螂性约会的创举，只授予了未定成就奖。但是，施利柏在蟑螂性征上的感受，却在现代医学和生物学领域从观念上开始了一场革命。它无意中把施利柏从平淡的有机化学家生涯引入细胞生物学世界，为研究外部世界的信号如何进入活细胞内的过程打开了一扇窗户。当施利柏把蟑螂激惹起来以前，人们对所谓信号转导的过程几无所知。在80年代早期，研究人员对这一现象只是问个为什么？但他们已看出，是漂浮于细胞外周的化学分子以某种方式诱导了细胞内基因的活化。
他们知道，DNA的作用像一个细胞反应的百科手册，它储存于细胞核内，细胞核则被细胞质所包围，细胞质又被细胞膜所密封。细胞膜上密布着数以万计的受体，等待着细胞外界的信息。信息和受体均取蛋白质形式，它们的结合，是信号线路的第一站，把信号像通过电路那样传至细胞核。
最初的一个简单分子（例如性诱剂）漂移至细胞外膜的一个受体附近，经接触、结合，激发起细胞内鲁伯 · 哥德堡（Rube Goldberg）链锁反应。被结合的受体又与其相邻的一个分子结合，以激发起下一个结合。于是，信号从分子传给分子，直达细胞核，激活发生机制与核内的DNA。其结果，可能是细胞的分裂和复制，或者，当细胞正在分裂时，也可能因接收到信号而停止分裂。细胞可能死去，或分化为它种细胞，细胞还可释出分子信息，激活更多的其它细胞里的信号线路。
但是，除掉知道细胞内分子接分子地传递信息外，对其详细过程，研究人员曾一无所知。直到1993年，他们甚至说不全从细胞膜到细胞核的一个简单信号线路的构造。而这，曾是十几个实验室里的研究人员梦寐以求的。
而今，正与杰瑞 · 克拉勃利（Jerry Crabtree）分别从事这项工作的施利柏认为，他已经发现一个系统的方法，可以揭示形成任一信号线路的所有分子交互作用，甚至可以任意地开通或关闭细胞内任一信号线路。该新技术被认为是向从癌症到囊性纤维变化以及其它发生性疾病作斗争的新武器，其前景光明。施利伯与克拉勃利已成为该领域被阅读和引用论文最多的作者。
为了解决一个简单的生物学问题，竟引出一个具有革命意义的发现，这是医学史上不可思议的一件事。它起始于施利柏对分子美学的执着兴趣。虽然近年来他被誉为“卓越的”、“显然是他同时代化学家的带头人”，但施利伯远非神童。他上大学时，每周去煎饼店打工6小时，有时还参加一些聚会。他之所以上弗吉尼亚大学念书，只是因他姐姐叫他去的结果。他对能力培养的认识有限，他在新生必修化学课上看到同学在笔记本上认真笔记，他惊奇他们怎么知道买笔记本，怎么懂得记笔记。
接着，他体验了一次发现。“我发现了化学的美”。他说，“这是我的首次学习体验，化学太美了，分子的形状、轨道、几何，分子的美学太有趣了。我执着地学习有机化学，凡是我能操作的技术我都学，有关的研究生课程我都修。”他到哈佛大学攻读哲学博士学位，师从诺贝尔化学奖获得者罗伯特 · B · 伍德沃德，（Robert Burns Woodward），伍德沃德以擅长合成非常复杂的分子而闻名于世，他满足了施利柏对科学艺术的强烈感情。
施利柏25岁时，在耶鲁大学任助理教授。在耶鲁大学，他完成了蟑螂性诱剂的合成与试验，并提出了与其说是化学家的不如说是生物学家的问题。最初，这些问题围绕性诱剂与雄性蟑螂：如此微量的简单分子，从未进入蟑螂细胞，又怎能引起如此戏剧性的反应呢？或如施利柏所说：“性诱剂究竟怎么回事？”
虽然施利柏还没解决这个问题，他的目光却进一步转向生物学的核心。他在耶鲁大学的一位同事，罗伯特 · 亨舒马丘（Robert Handschumacher）在人类细胞膜上，认定了一个确切的点，它被一种叫做Cyclosporine的分子（以下简记作C分子）所吸附。C分子曾在北极圈附近的挪威土壤样本中发现，被认为在控制免疫系统上非常有用，它不仅有助于防止人体对移植器官的排异反应，而且对免疫系统攻击自身细胞所谓自体免疫疾病的治疗功效近似神奇。但由于C分子的有效剂量接近中毒剂量，研究人员注意寻求着有同样功效，但无毒的替代物。
施利柏在其实验室开始了C分子研究规划的实施，但到1986年就搁置了。因为日本制药公司宣布合成了一种叫做FK506的新化合物，后者是一种免疫系统的强力抑制剂。施利柏和他的学生及同事一起，很快合成了FK506，紧接着便仿照马舒亨丘的方法，探寻它所吸附细胞外膜上的蛋白质。当他们发现了这样一种蛋白质，即名之为FKBP，意即FK506结合蛋白质。虽然FKBP在生物体内的功能还不知道，但至少在FK506存在情况下，它显然干扰免疫反应。那么，这对搭档又是怎么去完成这复杂工程的？
带着这个问题，施利柏向细胞生物学，特别是信号转导机制的阐述跨入了一大步。对C分子及FK506的早期研究提示，两者以某种方式对一个叫做T细胞受体线路的重要信号线路实施干扰。T细胞是免疫系统的主要防卫机制，当机体内异物表面上叫做抗原的分子结合上T细胞外膜上的受体分子后，T细胞受体线路就开通了，向细胞核里的DNA发出生产并释出白细胞介素-2（IL-2）的信号。这实质上是向免疫系统发出警报信号，促使全身T细胞复制。但如果周围存在FK506，不管有无抗原刺激，T细胞都会停止复制。
研究T细胞受体线路的不只施利柏一人。斯坦福大学的杰瑞 · 克拉勃利从另外角度走近这同一问题。克拉勃利出生于西弗吉尼亚的一个农场，就读于费城医学院，70年代在美国卫生研究所进修克隆与DNA技术，他对信号转导机制发生了极大兴趣。
克拉勃利的兴趣在于，机体在发生过程中，基因是怎样开关的。80年代末，他正研究T细胞之活化。他简要地描述道，当T细胞被一种抗原激活后的两周内，一种非常严密的程序化事件序列将一步接一步地发生。大约有200~500个基因将一个接一个地被激活，像士兵站队报数那样，每次都准确地做，每种基因都生产特种蛋白质，免疫系统为生产所有这些蛋白质，约需两周——机体为控制多数感染所需的时间。这就是为什么人们感到严重感染如肺炎，其病程何以那样长的原因。克拉勃利说，“问题是，那些基因怎样在确当的时间活化？”
克拉勃利及其同事还要搞清两件事的原委。一是，一个细胞在活化过程中一旦跨过临界点（发生在1个小时以内），它就要不停顿地进行下去；即使去掉抗原，两周内的事件序列，仍将准时发生。二是，其他研究人员已经证明，T细胞对C分子与FK506是敏感的；给予两者之一，都能使T细胞不再活化。
由于IL-2的生产在这事件序列中是重要的一步，克拉勃利从这里开始其研究。他解释道，“IL-2的编码基因被激活，细胞的活化过程就会不停顿地进行下去。它是细胞活化过程的核心分子。所以，这个问题可转述为：何物启动IL-2编码基因？”他发现一种叫做活化T细胞核因子（NF-AT）的分子，使核内的DNA生产IL-2。NF-AT由两部分组成，其一在细胞质内，另一在细胞核内。当抗原吸附于T细胞受体时，信号线路上的某物，促使细胞质内的NF-AT（NF-ATc）急速移动，它们猝然进入细胞核，与细胞核内的NF-AT联合，IL-2的编码基因便被激活了。
克拉勃利于1991年发表了他的发现。当时，施利伯已到了哈佛大学，他看到论文后与克拉勃利通了话，两人同意合作。他们决心确切地揭示FK506与C在细胞内的作用。施利柏推测，疗效可能不是由于FK506，甚至FKBP的独立作用，而是由于两者合力的作用。他从自己的研究中得知，当FK506与FKBP结合后，形成一个精细的小隆起面，就像它将与另一有互补凹陷的分子巧妙地结合那样。这小隆起面，“能发挥治疗作用，”克拉勃利说。
如果是那样的话，那么，与这小隆起面结合的又是何物？施利柏与克拉勃利从杰夫 · 弗里德曼（Jeff Friedman）的研究结果获得启发。弗里德曼是克拉勃利手下的研究生这些胶样分子的自然结构对信号线路发挥作用极为重要。组成信号线路的蛋白质分子一直存在于细胞内，除非接受了信号，通常是没有交互作用的。信号取两种形式：其一 · 蛋白质分子由其它蛋白质分子给予或剥夺若干带电荷小分子而改变其形状，俾与另外蛋白质分子对接，使信号通过。一时间，生物学家认为，多数细胞里的交互作用就是按这种方式进行的。其二，研究人员现已证明，两个蛋白质分子只要充分靠近，并拴在一起，一按生物学术语，叫做“二聚化”——信号便能通过；或者，一个蛋白质分子， 抓住两个其它蛋白质分子并使之靠拢，也能通过信号。这就是接近效应，这也是FK506施展其魔力的方式。施利柏说，研究人员现已认识到细胞内的接近效应是多么普遍了。由于信号线路使用这个机制如此之广泛，不仅令他、还令克拉勃利感到震惊：如能制出与FK506相匹敌的分子，使之发挥分子胶的作用，他们将可“控制信号线路”。
克拉勃利说，“我们想，也许我们只要制出一些有机小分子，使两个蛋白质分子机械地接近，就能控制信号线路。”他们将制造一种叫做促二聚剂（dimerizer）的分子，其形状像小哑铃或双头钥匙，一头拴住一个蛋白质分子靶的，并使之充分靠近，发挥它们靠近后才能发挥的作用。
施利柏与克拉勃利的实验室以多种化合物的分子作全方位的装配试验。他们花了18个月，终于把两个FK506分子粘在了一起，制成一个哑铃状的分子，叫做FK1012。它与细胞膜的成分很相似，所以能熔入并透过细胞膜。一旦进入细胞，它将抓住两个蛋白质分子，“并把它们拴在一起”。克拉勃利说，“那些信号线路组成单位的机械性接近，将导致某些生物学反应。”
这个简单思路给研究人员提供了看似无穷的力量。克拉勃利说，“从细胞膜开始，直至细胞核，所有线路的生物学控制，几乎没有我们办不到的。”他们已经利用促二聚剂分子开通细胞膜内的信号线路，而不想依赖激素在细胞外的作用。他们已能从中途开通信号线路，甚至直接朝着细胞核内的DNA，把基因激活。所有这些，都是靠他们微哑铃上的变异诱导接近效应。这些变异从实验及其失误中发现；但施利柏的实验室已建立起若干技术，以加速“击中或未中”的过程，供研究人员用来发现能随意开关信号线路的促二聚剂。
施利柏和克拉勃利希望，他们的方法最终能应用于人类细胞，人类为许多由于基因缺失或基因缺陷而致的疾病所折磨，例如镰状细胞贫血和囊性纤维变性。基因工程专家们喜欢把基因插入细胞，或用新的基因替代有缺陷的基因。对某些传染病的防治，则用促进细胞生产如干扰素之类的蛋白质以提高免疫力。
虽然基因工程专家们已经知道如何把新基因插入人类细胞然后输回人体，但他们还不知道如何启动所需要的基因，以及如何关闭产生有害蛋白质的基因。用他们特殊的基因工程技术生产的促二聚剂，施利柏和克拉勃利已找到正确解决上述问题的方法：FK1012能渗透细胞膜，可设计使之能启动或关闭有关信号线路。舒舒服服地坐着口服一个微粒药丸就行。克拉勃利说：“服FK1012所用剂量极微极微，较之服阿司匹林简直没法比，但它将运行全身，驻足于合适的部位。”
这场革命将要走多远，谁也只是猜测。施利伯和克拉勃利已将这一技术特许转让给波士顿一家叫Ariad的生物技术公司，该公司的业务，从激活溶血栓的蛋白质，到控制导致生长抑制或程序性细胞死亡的信号线路。后者是为了对付癌症。施利柏说，“应用基因疗法，加强有机分子以杀死肿瘤细胞，显然十分重要，新的挑战是，要使DNA进入肿瘤细胞，然后以这些基因为靶的，杀死肿瘤细胞。一旦解决了这个问题，还有有机分子将不停歇地生成并发生作用的问题。”
施利伯和克拉勃利承认，他们的思路需要迎接很多挑战。但是，新思路大部分产生于他们的工作，出现于细胞生物学与结构生物学和有机化学等领域的交叉汇合点，其克服困难后的前景，已呈现从未有过的光明和清晰。
[Discovery，1996年2月]