当未来的历史学家在撰写20世纪历史的时候，有二次在人类文明进程中具有重大影响的技术革命值得详细记述，让后人永世铭记。这第一次革命以计算机芯片的诞生为标志，计算机芯片整合进众多的装置中，把人类的智能赋予了她自己的造物，这体现在从大至战争中用以攻击敌人的炸弹，小至向亲朋好友致意的贺年卡以及可以放入口袋，随身携带的无线电话上。另一次革命也许对人类自身的发展具有更加深远的意义，科学家们正在设法解开人类生命的终极物质——人类基因组的奥妙。
第一次革命发源于美国加州的硅谷，1971年英特尔公司在这里建立了目前在世界上规模最大的微处理器制造中心。而第二次革命的摇篮将在何处目前似乎尚未确定。尽管人们现在的目光集中在诞生“多利”羊的苏格兰，但这个摇篮的最终处所还是最可能在硅谷。并非纯粹出于巧合，在那里基因芯片正在脱颖而出、悄悄崛起，基因芯片的突起将从根本上改变生物学和医学的面貌以及人类生命的质量，它对人类的深远影响将是克隆羊所远远不及的。
基因芯片，又称DNA阵列（DNA array），和我们这个信息时代的主角计算机芯片有着非常相似的地方——高度的集成化。不过在芯片上集成的不是半导体晶体管，而是成千上万的网格状密集排列的基因探针。这种芯片使得科研人员有可能在同一时间内分析大量的基因，恰似在迅速地读取生命的篇章，其威力体现在破译遗传密码的准确高效上。
作用原理
基因芯片的构造实际上是一块带有涂层的特殊玻璃晶片。使用专门的机械手，研究人员把一系列的DNA探针固定在芯片上，控制机械手的计算机可以自动为不同的DNA探针精确地定位。一块1厘米见方的基因芯片上容纳的DNA探针数可达数万个、甚至数十万个，而每个基因探针的面积仅为40μm×40μm。DNA探针实际上是一段已知序列的寡核苷酸，它可以结合与其碱基序列相匹配的核苷酸，以此推测被结合的未知DNA的碱基序列。
科研人员利用基因芯片进行DNA测序的技术称作DNA杂交序列分析，其原理既精致而又简单。假如一段DNA片段由100个碱基组成，它和由所有八个碱基可能排列组合的寡核苷酸（即探针）放在一起，让它们发生反应，结果有一部分寡核苷酸和未知的DNA发生特异性的结合反应，它们与第一列反应代表着未知DNA碱基的1-8序列，第二列反应代表2-9序列，第三列反应代表3-10序列……依次类推，通过计算机程序将这些叠合的序列排序，这100个碱基的DNA序列即可解译。（见图）
DNA杂交序列分析（Sequencing by hybridization，SBH），标记的未知DNA片段和固定在DNA芯片上8个碱基的寡核苷酸发生杂交。8碱基序列和DNA片段互补。寡核苷酸阵列的最终杂交图谱代表了一组相互叠合的片段，可用来确定未知DNA片段的序列
为了大规模地分析未知的DNA序列，使用机械手制作的基因芯片上固定了大量的8个碱基组成的寡核苷酸探针，这个短链可以比作一个DNA密码的“单词”，由8个碱基组成的寡核苷酸链可由65,536种可能的不同组合，为了阅读所有这些单词，科研人员最多只需使用三块芯片。
为了使用基因芯片作DNA序列分析，首先必须用多聚酶链反应（PCR）将未知的DNA样本扩增，再用限制性内切酶将样本链切开，并用荧光染料标记。然后将一小滴样本加于芯片上，当未知的DNA片段和芯片上互补的探针相接触时，通过杂交反应使之结合上去，经过数小时的杂交反应后，芯片用配置有特殊照相机的荧光显微镜记录下探针荧光点的精确位置。一个荧光点表示一段互补的DNA链已经结合上了一个特定的寡核苷酸“单词”。
计算机储存着不同的探针在芯片上的精确位置，利用计算机软件把照相机记录的荧光图谱翻译成未知DNA片段的寡核苷酸“单词"。计算机程序再利用核苷酸链的重合部分将“单词”拼成“句子”，“句子”拼成“段落”，以此破译整个基因的密码。
发展和现状
位于加利福尼亚Santa Clara的Affymetrix公司是目前美国最有影响的基因芯片开发和制造商，同时也是研究中心，葛兰素公司拥有了它的65%股份。该公司于去年才正式制造出第一块基因芯片投放市场，但发展速度十分惊人。目前公司的科研人员已经开始用基因芯片作一系列重大研究，从癌症的病因一直到使艾滋病毒耐药的基因变异。
Affymetrix公司的前身是Affymax公司，后者创立于1988年。创立公司的目的是为了发明一种方法，使得化学合成自动化，以此研制成千上万种新药。在一次公司的科学顾问会议上，内科医生理德（Leighton Read）提出了使用光束在固体表面控制分子反应的想法。当时，这样的想法不仅很不成熟，而且还有点不可思议，但不久当时在斯坦福大学任职的化学家比伦（Michael Pirrung）设计了具体的化学反应过程 · 使得这个想法能够付诸实施。但将这一构想变成现实的还是现任Affymetrix公司的总裁福德（Stephen Fodor）；研究小组最初把注意力集中在使用芯片进行多肽的合成上，但始终没有获得成功。后来福德把注意力转向了DNA探针。小组研制DNA芯片的成功促使他们成立了自己的公司Affymetrix，并且很快从私人基金会募集到5千万美元的研究基金。1993年，原来的研究小组——福德、比伦、理德和斯特尔（Stryer）获得了知识产权所有者协会的杰出发明者奖。去年10月，美国《科学》杂志载文报道某个研究小组的工作显示了使用Affymetrix生产的带有135,000个基因探针的芯片，人类DNA解码的速度是常规基因序列分析仪的25倍。基因芯片从最初的设想到作为新技术投入研究工作还不到10年，但就在这短短的时间内，已经显示出了它在DNA测序上的巨大效率。
如到Affymetrix公司去参观一下的话，不由得会使人感到置身于计算机芯片的制造工厂，因为公司制造基因芯片的技术正是制造计算机微处理器的光蚀技术（photolitheography）。制造基因芯片的工厂从外表上看上去也很像制造奔腾芯片的工厂，而事实上，Affymetrix也正是从国立半导体公司（National Semiconductor）租赁下了这一片生产场地。
走进车间，人们可以看到穿着白色工作服的工作人员正在全封闭的防尘工作室里使用机械手将7英寸见方的玻璃芯片装入机器。这机器就像一架巨大的激光印刷机，从里面放射出有点使人感到阴森可怕的紫光。光导反应（light-directed reaction）把成千上万的DNA探针固定在只有在显微镜下才清晰可见的方块中，然后整块的玻璃晶片被切割成半英寸见方的基因芯片。
基因芯片超过常规序列分析技术的巨大威力体现在很小一块芯片集成了大量的基因探针，而且集成度的增加速率和计算机芯片相似，即每18个月增加一倍。3年前，公司生产的指甲大小的原型芯片可容纳20,000个DNA探针，目前它生产的Human6000芯片已集成了65,000个探针。最近，Affymetrix公司又推出了400,000个探针的芯片，作为和惠普公司联合开发的系统的一部分。从原则上讲，检测人类整个基因组中所有的异常基因，只需要十块这样的芯片即可。
目前，Affymetrix公司和其它公司正在联手开发用于诊断疾病诱发基因的芯片，而且已取得了一些成就。Affymetrix和另一家基因检测公司OncorMed联合开发了检测“P53”变异基因的芯片。Affymetrix公司正在研制的检测癌症患者P53基因的芯片，在其稠密的网状结构中，有64,000个方格，在每个半根头发丝大小的方格中又集成了大量的DNA探针。现在认为P53基因异常大约是60%人类癌症的主要原因。正常的P53基因当其DNA受到不可恢复的破坏时，细胞会自我毁灭，可是，如果P53基因受到损伤，那么失去控制的细胞就会迅速分裂增殖，形成肿瘤。最近的研究提示，患乳腺肿瘤的妇女，如果她的肿瘤细胞含有变异的P53基因，那么肿瘤转移并导致死亡的危险要比没有基因变异的患者大得多。P53基因的诊断对于医生在治疗方案的准确选择上会有很大的帮助。
Affymetrix已经为各种研究项目制造了20余种芯片。这些项目大多由国立卫生研究院和Oncormed这样的权威组织资助。一系列检测能力更加强大的芯片也正在研制开发中。
应用和前景
DNA序列分析技术在生物学和医学方面有着众多的应用，但是由于生物的遗传密码浩如烟海，目前的常规分析技术还没有足够的获取和处理遗传信息的速度和效率，因此难以为生物学和医学的发展作出具有里程碑意义的贡献。具有高效解码能力的基因芯片的问世带来了一线曙光，尽管基因芯片作为一项产业来讲还刚刚处于起步阶段，但是它的研制和开发已经预示了广阔的应用前景，很可能是生物技术未来发展的一个主要方向。它至少在以下两个领域里可以为生命科学取得突破性的进展作出重要贡献。
目前的生物医学研究提示人类的大多数重要疾病的发病机制从根本上讲都和基因有关，许多疾病的发病倾向不仅受到单个基因影响，而且受多个基因的影响；反过来，每一个和疾病相关的基因可能发生多种变异，因此还必须确定特定基因的不同变异，这巨大的分析量不是目前常规的基因分析技术所能胜任的。基因芯片的出现看来在疾病基因的分析上是大有可为的。可以预料在10年的时间内完全有可能将数个细胞放入基因芯片扫描器中，很快就可检测到数十种疾病的遗传性倾向，譬如心脏病。此类扫描器也许可以发现形成某种内在心理素质的遗传根据，其中有些是受检测者不愿意知道的。
基因芯片将会彻底改变未来的医疗模式。卫生保健事业的各个方面都免不了受它的影响，但其中受影响最大的可能要数制药行业。这个目前每年全世界的产值达1800亿美元的巨大产业将开发出越来越多的新一代药物，不仅用来治疗疾病，更主要地用于预防疾病。
医生则会利用基因芯片作出准确的诊断，譬如病人会因为咳嗽到医院检查，医生给他做个咽拭子，然后用基因芯片检测成千上万种微生物基因，数分钟内便可找出致病原因而且还可以确定微生物的基因是否会引起对某种抗生素耐药。于是医生可开出针对性的处方，大大提高疾病的治疗效果。
搞清人类的全部遗传密码长期以来一直是众多科学家的夙愿。1990年，一个由美国联邦政府资助的科学家小组发起了人类基因组计算，这项国际性的计划准备在2003年以前破译所有大约100,000个人类基因的DNA序列，而这100,000个基因大约要有30亿个碱基对组成。承担这巨大的分析量，从现有的技术手段上看，基因芯片是很有应用价值的。
基因芯片将大大加速基因革命的进程，关于这一点几乎可以没有疑问。但是，和计算机革命相类似，基因革命的发展也经历了一个相当长的历史过程。早在本世纪初，科学家们已经憧憬着有朝一日能够解开人类的全部遗传密码，旨在揭示人体结构的最终奥秘。本世纪的60年代，在阐明遗传基础物质DNA方面取得了突破性的进展，发现了DNA化学组成和立体结构，可是一直没有找到一个切实可行的技术破译人类基因组的所有DNA碱基序列。直到90年代初，快速基因序列分析技术问世，研究人员才看到了实现多年来梦寐以求的理想的一线希望。基因芯片的大规模应用一定会大大缩短实现人类基因组计划的时间。
破译人类基因组的DNA序列还只是基因革命的第一步。这正像人们在学外语的过程中认识了26个字母，就可以拼读单词，但却不知道单词的意义是什么，当然就更无法知道句子乃至段落的意思了。因此，要真正实现基因革命还得弄清楚每个基因的功能，以及它们是如何协调的。更重要的是要了解在病理状况下，其功能是如何发生异常，如何导致健康人患病的。这就是基因革命的第二阶段的目标，功能基因组学的任务。
直到基因芯片问世以前，这样的目标只是可以设想，却无以实现的，根本原因在于缺乏高效的DNA检测手段。据估计，人类的每一个细胞当中大约有10,000—40,000个基因不停地开启和关闭，就像摩天大楼无数的灯火眼花缭乱地在不停地闪烁。当基因处于开启的状态下，它就会合成诸如激素、酶之类的蛋白质。科学家们很早已经了解到基因的开启和关闭具有一定的秩序和特殊的意义，因为人的正常生理过程涉及到众多基因启动相互协调的某种特定模式，但由于技术手段的限制，以前试图发现这种模式的种种尝试都只是坐井观天而已，那时科学家们一次最多只能观测到5至10个基因的活动。现在基因芯片的巨大扫描能力就像是让人坐上了直升飞机，升入空中，去观察生命物质作用过程的全景。
Affymetrix的科学家们已在某项基础研究的课题中开始比较不同人的基因，以鉴别具备某种独特性的正常基因的变异体。数年后，科学家就能将一定的基因型和人的某种特性联系起来，譬如说和长寿、高智商或者性格内向联系起来。
通过研究不同个体基因的作用过程，研究人员就可以解开疾病，甚至个性的种种秘密。这个秘密的线索就在芯片的网络绚丽多彩的图案中。每个人基因图谱就像它的指纹那样独一无二，但复杂程度要远比指纹高得多。基因的活动并非是固定不变的，它在不停地变化着，替如，和紧张有关的基因要在关键时刻来临之际才发生作用。
要了解基因的作用机制，科学家们必须对人们不同生命阶段的基因作比较研究。要对成千上万的基因组作比较研究，而每个基因组都相当于一个小小的基因组计划。这相对于目前常规的基因分析技术来说简直是不可想象的。基因芯片的问世使得这项工作成为可能，现在它的解码速度已经要比常规的分析方法快10至100倍，而集成度每18个月增长一倍的速度提示检测能力不断增强的芯片会源源不断地问世。
一旦科学家确立了基因的正常图谱，并且开始寻找和疾病有关的异常基因，那时基因芯片将会对人类的福利作出划时代的贡献。目前的研究表明，人类的大多数疾病都可以在基因的水平上，不仅是单基因的水平上，而且是多基因的水平上阐明发病机制。如在癌症的研究中使用基因芯片，科研人员可以跟踪细胞迅速分裂时期的基因变化，去寻找哪些基因的作用失去了控制，或者哪个基因停止了工作，引起了肿瘤的发生，于是可以研制出特定的药物抑制肿瘤触发基因，或者抑制其产生的蛋白，由此阻止癌细胞的进一步生长。
DNA芯片不久将会使传统药物研究方法彻底退出研究领域。制药公司目前已经在使用基因芯片，一次就能比较疾病细胞和正常细胞中一千多个基因的活动水平。而到目前为止开发的其它生物技术都还处在单基因的水平上，某些致病基因只有当由于某种原因开启而产生罕见的遗传病时才被发现。这简直是大海捞针。
当然，科研人员并不指望单凭基因芯片这一种技术手段，就可以完全弄清极其复杂的基因作用过程。要阐明这些过程不仅需要花费数十年，甚至数百年的时间。而且还要借助于其它方法，譬如将一段基因植入老鼠，看看会影响到它的何种功能。
尽管基因芯片的应用预示着广阔的前景，但必须清醒的认识到它的目前发展状况离开广泛地应用于科研和临床还有一段距离。譬如，要将基因芯片用于疾病的诊断，首先研究人员必须鉴别出各种不同的致病基因，然后根据致病基因的核苷酸序列研制出高效准确的诊断芯片。另外政策制订者还必须制订相应的规定，保证被诊断出有某种遗传疾病倾向的人不受社会的歧视；病人和医生则必须相信利用基因芯片的诊断会有助于作预防性的治疗、提示人们有必要改变生活习惯或者为早期使用药物治疗提供指针。这些工作还有待于人们去努力地探索、去完成，需要一定的时间。但现在人们已经可以充满信心地说，基因芯片大规模应用于科研和临床，为生物医学的发展、为人类文明进步作出贡献的日子已经为期不远了。
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